185764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam- 3-karbonsav-1-oxid-észterekből
1 185 764 2 17. példa 6 ß-fenilacetamido-penicillänsav-l ß-oxid-2,2,2- triklóretilészterhez (9,64 g, 20 mmól) dioxánban (50 ml) 4-nitrofenil-dihidrogénfoszfátot (438 mg, 2 mmól) adunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk oly módon, hogy a kondenzált dioxán, a reakciótérbe történő visszatérése előtt, Woelm bázikus alumíniumoxiddal töltött (30 g) oszlopon halad keresztül. Hat óra múlva az oldatot dekantáljuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot meleg IDS-el (10 ml) összekeverjük, az oldatot éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, mossuk IDS-el (iszapolás 10 ml, pótmosás 10 ml), vákuumban 40 °C szárítjuk súlyállandóságig és 3-metil-7 ß-fenilacetamidocef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (5,65 g, 60,8%); op. 161-1660C;[a]D + 510 (kloroformban, 0,9); ^ 264 nm-nél Ej'% 136 (etanol). 18. példa 2,2,2-triklóretil-6 ß-fenilacetamido-penicillänsav-1 ß-oxid-2,2,2-triklöretileszterhez (19,28 g, 40 mmól) dioxánban (100 ml) piridint (158 mg, 2 mmól) és piridinium 4-nitrofenil-hidrogénfoszfátot (596 mg, 2 mmól) adunk és az oldatot keverés közben 6Vi órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett, a kondenzált dioxán gőzöket a reakciótérbe történő visszatérés előtt Woelm bázikus alumíniumoxiddal (30 g) töltött oszlopon vezetjük keresztül. Az oldatot cseppenként, keverés közben vízbe öntjük (165 ml-be), a képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban, 40°C-on súlyállandóságig szárítjuk, ekkor 17,43 g (94%) terméket kapunk. A nyers terméket teljes egészében feliszapoljuk 7: 3 arányú izopropanol/víz keverékkel (53 ml), és pótlólagosan kétszer mossuk a szűrőn ugyanezen oldat-keverékkel (25 ml). A szilárd anyagot vákuumban 40 °C súlyállandóságig szárítjuk, és 3-metil-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4- karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk, op. 160-163°C, [a]D + 54,8° (kloroformban, 0,6); A,im 264 nm-nél, E]^m 130,2 (etanol). 19. példa 6 ß-fenilacetamido-penicillänsav-l ß-oxid-pmetoxi-benzilésztert (9,41 g, 20 mmól), monopiridinium 2,2,2-triklóretil-dihidrogénfoszfátot (0,665 g, 2,16 mmól) és piridint (0,316 g, 4 mmól) száraz, peroxidmentes dioxánban (200 ml) visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk, a kondenzált gőzöket molekulaszitán (Linde 4A, 1/16", 40 g) vezetjük keresztül, a reakciótérbe való visszatérésük előtt. A vékonyréteg kromatográfia (benzoletilacetát 1 : 1) azt mutatja, hogy 16 óra múlva a kiindulási anyag elfogy. Ekkor az oldatot lehűtjük, majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a dioxánt. A maradékot forrásban lévő metanolból (225 ml) kristályosítjuk, sárgásfehér kristályos tűalaku pmetoxibenzil-3-metil-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk (6,70 g, 74,0%); op. 151-153 °-C; [a]D + 39° (c = 0,82 kloroformban); amax (etanol) 226 nm-nél, (E|365) és 268 nm-nél (E%m 170). A szürletet bepároljuk, a maradékot metanolból (15 ml) kristályosítjuk, ily módon második frakciót kapunk (0,50 g, 5,5%); op. 148-153 °C; [ct]D + 36° (c = 1,13 kloroformban); amax (etanol) 226 nm-nél (Ej'% 349) és 268 nm -nél (Ej'% 158). 20. példa 3-Metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav(p-metil-benzil) -észter előállítása 4 54 g (10 mmól) 6 ß-fenilacetamido-penam-3- karbonsav-1 ß-oxid-(p-metil-benzil)-eszter, 91,8 mg (0,4 mmól) 2,2,2-triklóretil-dihidrogénfoszfát, 0,0322 ml (0,4 mmól) piridin és 45 ml vizes peroxid-mentes dioxán elegyét visszafolyatás közben forraljuk, úgy, hogy a kondenzátumot a lömbikba való visszavezetés előtt 40 g „Linde 4A" típusú molekulaszűrőn (szemcseméret: 1/16") bocsátjuk át. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint (futtatószer: 1 : 1 arányú benzoketilacetát elegy) 24 óra elteltével a reakcióelegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot. A dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 2 x 15 ml iparilag denaturált szesszel (IDS) eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszűrjük, 15 ml IDS-szel és 20 ml éterrel mossuk, majd vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 2,73 g (60%) 3-metilacetamido-cef-3-em-4- karbonsav-(p-metil-benzil)-észtert kapunk; op.: 170°C, [a],, = +36,5° (c = 0,4%. kloroformban); amax (etanol) = 262 nm (E|%, = 154). Elemzés a C,4H24N-,04S képlet alapján: számított: C: 66,0%, H: 5,5%, N: 6,3% S: 7.3%: talál : C: 65,7%, H: 5,5",,. N: 6,2%. S: 7,4%. 21. példa 3-Me(il-7 $-fenilaeetanudo-eef-3-em-4-kai'hansav-(p-nitro-benzil) -észter előállítása 97 g (200 mmól) 6 ß-fenilacetamido-penam-3- karbonsav-1 ß-oxid-(p-nitro-ben/.il)-öszter, 3,22 g (14 mmól) 2,2,2-triklóretil-dihidrogénfoszfát, 1,14 ml (14 mmól) piridin és 485 ml vízmentes dioxán elegyét 7,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, úgy, hogy a dioxános oldatot a lombikba való visszavezetés előtt szemcsés nátriumhidroxiddal töltött oszlopon bocsátjuk át. A reakcióelegyel csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékként kapó t sűrű szuszpenziót 300 ml IDS-szel kezeljük, majd 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük. 2* 100 ml IDS-szel, majd 100 ml éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 77,3 g (83%) 3-metil-7 ß-fenilacelamido-cef-3- em-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-és/.tert kapunk; op: 219-222 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
