185764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam- 3-karbonsav-1-oxid-észterekből
1 185 764 2 ul m-karboxi-anilin), valamint N-(rövidszénláncú)alkil-anilinek (például N-metil-anilin). A szerves amin-bázisok előnyös sói azok, amelyek valamely szubsztituált foszforsav és valamely aromás, heterociklikus, tercier, szerves amin-bázis reakciójából nyerhetők. Kedvező eredményeket érhetünk el a találmány szerinti eljárással, ha piridinnel, kinolinnal, izokinolinnal vagy ezek valamely származékával képezett sókat vagy komplexeket, vagy például rövidszénláncú alkil-csoporttal, halogénatommal, acil-csoporttal, acilamido-, ciano-,. karboxi- vagy aldoximino-csoporttal szubsztituált amint alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazásra kerülő sók a savból és az aminból származtathatók oly módon, hogy egy vagy több savas funkciót (funkciókat) pontosan semlegesítsünk az aminnal. Általában előnyös, ha a savból és az aminból mólekvivalens mennyiségeket használunk. Kívánság esetén azonban a fentiektől eltérő, más mólarányok is alkalmazhatók, például a szerves amin-bázisból a moláris mennyiségnél kevesebb alkalmazható úgy, hogy a só mellett a katalizátor is tartalmaz némi szabad savat. Másrészt, az aminból a moláris mennyiségnél nagyobb mennyiség is alkalmazható, ekkor olyan só képződik, melynek átlagos összetétele valamely közbenső mono- vagy diamin-sónak felel meg. Az amin a teljes moláris igényhez képest feleslegben is alkalmazható a savfunkció(k) semlegesítésére, de nem használható nagy feleslegben, például általában nem használható 5 mól vagy ennél nagyobb feleslegben. Az optimális sav-bázis arány több tényezőtől függ, többek között a sav és az amin-bázis természetétől, valamint a penicillin-oxid természetétől. Az optimális arányt előzetes próbákkal és kísérletekkel célszerű megállapítani. A sók alkalmazása a találmány szerinti eljárásnak egyik előnyös foganatosítási módja. A találmánynak megfelelően fontos só a piridinium-2,2,2- triklóretil-dihidrogén-foszfát. A találmány szerinti eljárás előnyösen végezhető el valamely szerves oldószerben, minthogy a reakció körülményei, például a reakció hőmérséklete ily módon sokkal pontosabban szabályozható. A penicillinoxid rendszerint oldva van a szerves oldószerben. Az oldószernek az eljárásban használt penicillin-oxiddal és az eljárásban képződő cefalosporinnal szemben lényegében közömbösnek kell lenni. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak azok, melyeket a 3 275 626 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és más, az átrendeződési reakciót leíró cikkek adnak meg. Azonban különösen előnyös oldószerek a 75-120 °C közötti (például 100-120 °C közötti) forráspontú ketonok, a 75-140 °C közötti (például 100-130 °C közötti) forráspontú észterek, dioxán, dietilénglikol-dimetiléter (diglim). A találmány szerinti eljárásban alkalmazható, fenti feltételeknek megfelelő forráspontú ketonok és észterek az etil-metil-keton, izobutil-metil-keton, metil-n-propil-keton, npropil-acetát, n-butilacetát, izobutil-acetát, szekbutilacetát és dietilkarbonát. Az optimális kitermelés eléréséhez szükséges idő a találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott oldószertől függően változik. Az átrendeződéseket rendszerint a választott oldószer forráspontján végezzük, olyan oldószereknél, melyek forráspontja a fentebb hivatkozott tartomány alacsonyabb részén van, megfelelően hosszabb (például 48 órás reakcióidőre van szükség), mint olyan oldószereknél, melyek forráspontja magasabb. Dioxánban végzett átrendeződéseknél az optimális eredmény eléréséhez szükséges idő általában 3-24 óra, előnyösen 5-12 óra, míg metil-izobutil-ketonban végzett átrendeződéseknél 1-8 óra. Az átrendeződésekben nyert kitermelések, habár kismértékben, de függnek a katalizátor koncentrációjától az oldószerben, kisebb katalizátor-koncentráció esetén megfelelően hosszabb reakció időkre van szükség. Különösen előnyösnek tartjuk a dioxán alkalmazását szerves oldószerként. Ebben az oldószerben a penicillin-oxidok nagy koncentrációkban oldhatók, és általánosságban, ha a koncentrációt 35%-ig emeljük, a kitermelés nem csökken. Az alkalmazott katalizátor mennyisége ne legyen több, mint 1,0 mól/mól penicillin-oxid; általában előnyösnek tartjuk 0,01—0,2 mól katalizátor/mól penicillin-oxid alkalmazását. Az előnyös katalizátor arány 0,06 mól/mól. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott katalizátorok viszonylag kisebb színeződést okoznak, mint a savas katalizátorok, például szénhidrogénszulfonsavak, hasonló átrendeződési reakciókban. A savas katalizátorok jelenlétében rendszerint képződő melléktermékek csak kisebb mértékben jelentkeznek az itt leírt katalizátorok alkalmazása esetén. A sók alkalmazásának az a gyakorlati előnye, hogy az általunk előnyösnek tartott reakciókörülmények között sem színtelenítőszert, sem savmegkötőszert nem kell alkalmazni a reakció oldószerének eltávolítása előtt. Minden egyes reakció helyes időtartamát a reakcióelegy valamely, alant felsorolt vizsgálatával határozhatjuk meg. 1. Vékonyréteg kromatográfiával, például szilikagélen, a kifejlesztést 2 : 1 arányú benzol-etilacetát keverékkel végezve, a foltok láthatóvá tételéhez pedig jód/azid oldatot használva (Russel, Nature, 186, 788, I960.). Ha a kiindulási anyag például a 6 ß-fenilacetamido-penicillänsav-l ß-oxid 2,2,2- triklóretil észtere, ekkor a kapott termék (R, 0,64) narancsbarna színt, míg a kiindulási anyag (R, 0.5) sötétsárga szint ad. 2. A forgatás meghatározásával, a reakcióelegy megfelelő mértékű hígítása után, például kloroformmal. Az 1. pontban megadott kiindulási anyagot használva, a forgatóképesség az eredeti érték egyharmadára, egynegyedére csökken. 3. Az ibolyántúli spektrum meghatározásával, etilalkohollal megfelelően hígított reakcióelegy mintán az 1. pontban megadott kiindulási anyagot használva, Ej”'0 cm számított értéke 264 nm-nél. sikeres reakció esetén kb. 100-ra emelkedik. Nagyobb hullámhosszaknál az abszorpciós maximumok előnyösen alacsonyak, vagy hiányoznak. E meghatározási módszer nem végezhető el, ha 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
