185764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam- 3-karbonsav-1-oxid-észterekből
1 185 764 2 reakció-közegként ketonos oldószereket használunk. Bár a szokásos visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett reakcióban kielégítő kitermelések nyerhetők, a kitermelések emelhetők, ha a visszafolyató hűtő visszavezető ágába valamely, az oldószerrel szemben közömbös víztelenítő anyagot (például alumíniumoxidot, kalciumoxidot, nátriumhidroxido^vagy molekulaszitát helyezünk a reakció folya„ mán képződött víz eltávolítására. Másrészt a reakció folyamán képződő víz frekvencionáló oszloppal, frakcionált desztillálással távolítható el. A reakció befejezése után a katalizátor a reakcióu keverék besűrítése előtt vagy az után eltávolítható. Ha a reakció oldószere nem keveredik vízzel, a katalizátor egyszerű vizes mosással távolítható el. Másrészt, ha a reakcióközeg vízzel keveredik, akkor valamely alkalmas tisztítási módszernek megfelelően eltávolítjuk a savas katalizátort, például finoman elosztott semlegesítőszerrel, például kalciumkarbonáttal vagy magnéziumoxiddal, majd valamely szűrőberendezésen leszűrjük. Ezután a reakció oldószerét előnyösen csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot valamely alkalmas eljárással, például szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárásban elért átalakulás olyan fokú lehet, hogy a bonyolult tisztítási műveletek elhagyhatók, és a termék lényegében tiszta állapotban nyerhető ki, ha a reakcióelegyet vízbe öntjük, leszűrjük és kívánság esetén valamely alkalmas oldószerből, vagy valamely alkalmas oldószerrel iszapolva, átkristályosítással tisztítjuk. Ha például valamely monoszubsztituált foszforsav monopiridinium sóját használjuk dioxános oldatban, akkor mindössze az oldószert kell elpárologtatni és a terméket valamely alkalmas oldószerből átkristályosítani, hogy nagy kitermeléssel, lényegében tiszta terméket kapjunk. Alkalmazható egy színtelenítési művelet, például növényi szénnel; azonban erre, a találmány szerinti eljárást előnyös körülmények között végezve, rendszerint nincs szükség. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott penicillin-oxid például valamely fermentációs eljárásból származó 6 ß-fenilacetamido-penicillánsav, vagy 6 ß-fenoxiacetamido-penicillánsav valamely sójából állítható elő, a penicillánsav 3-helyzetű karboxil-csoportjának észterezésével és 1-helyzetű kénatomjának oxidálásával. Egy másik változat szerint, a penicillinoxid a 6 ß-aminopenicillánsavból a 6 ß-helyzetü karboxil-csoport észterezésével, és az 1-helyzetű kénatom oxidálásával állítható elő. Az oxidálás a Chow, Hall és Hoover (J. Org. Chem. 27, 1381, 1962.) által leírt módon végezhető el. A penicillin-vegyületet olyan mennyiségű oxidálószerrel keverik össze, hogy minden egyes tiazolidin kénre legalább egy aktív oxigénatom jusson. Alkalmas oxidálószerek a metaperjódsav, perecetsav, monopertfálsav, m-klórperbenzoesav és terc-butilhipoklorit, mely utóbbit előnyösen valamely gyenge bázissal, például piridinnel együtt használunk. Feleslegben alkalmazott oxidálószer 1,1-dioxid képződéséhez vezethet. Az 1-oxid az a-, és/vagy ß-alakban nyerhető ki. A penicillin-oxid 6 ß-amino helyzetében lévő acil-csoport minősége nincs szigorúan meghatározva, de a reakció körülményei között változatlanul kell maradnia. Az acil-csoport a 6 ß-helyzetben előnyösen valamely fermentációs eljárásból származó penicillin acil-csoportja, például fenilacetil- vagy fenoxiacetil-csoport. Egy másik, előnyösen alkalmazható acil-csoport a formil-csoport. Egy másik változatban, a penicillin-oxid 6 ßhelyzetében lévő acil-csoport a (III) általános képletű vegyület kívánt acil-csoportja lehet, például a tienilacetil-, vagy fenilglioxilil-csoport. A penicillánsav-észtert előnyösen valamely alkohollal vagy fenollal képezzük. Az alkalmas alkohol- és fenol-maradékok közé tartoznak az elektronszívó szubsztituenseket, például szulfo-csoportokat és észterezett karboxilcsoportokat tartalmazók, továbbá a benzil- és O-benziloxifenoxiésztercsoportok, valamint az adamantil-, terc-butil-, benzilcsoport, például az anizil- és az a-helyzetben elektrodonort tartalmazó alkanol-csoportok, például aciloxi-, alkoxi-, benzoiloxi-, szubsztituált benzoiloxi-, halogén-, alkiltio-, fenil-, alkoxifenilvagy más aromás heterociklikus csoportok. E csoportok benzilalkoholokból, például p-metoxibenzilalkoholból, di-p-metoxifenilmetanolból, trifenilmetanolból, difenilmetanolból, benzoiloximetanolból, benzoilmetanolból, p-nitrobenzil-alkoholból és furfurilalkoholból származhatnak. Különösen előnyös alkohol-gyök a 2,2,2-trihaIogénetanolé, például a 2,2,2-triklóretanolé, p-nitrobenzilalkoholé vagy 4-piridilmetanolé, előnyös továbbá a p-nitrobenzil- és a 4-piridilmetil-csoport. Különösen előnyösnek tartjuk azon penicillinoxidok alkalmazását a találmány szerinti eljárásban, melyek 3-helyzetben difenilmetilkarbonil-, 2,2,2-trikóletoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil, pnitrobenzilkarbonil- benzoilmetoxikarbonil-, vagy p-metoxibenzoilkarbonil-csoportot tartalmaznak. A találmány jobb megértése céljából szemléltetésként a következő példákat adjuk meg. A példákban, hacsak nem adjuk meg másként, a vékonyréteg kromatográfia (VRK) szilikagélen történt, futtatószerként 2 : 1 arányú benzol-etilacetát keveréket, a foltok kimutatására jód/azid oldatot használtunk. /. példa 2,2,2-triklóretil-6 ß-fenilacetamido-penicillünsav-1 ß-oxid-2,2,2-triklöretil0sztert (9,64 g, 20 mmól), fenil-dihidrogén-foszfátot (0,244 g, 1,4 mmól), és piridint (0,114 ml, 1,4 mmól) száraz, peroxidmentes dioxánban (50 ml) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk, a kondenzált gőzöket a reakció-lombikba történő visszatérésük előtt, víztelenítő oszlopon (Woelm bázikus alumíniumoxid, 30 g) vezetjük keresztül. A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiával követjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 4
