185764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam- 3-karbonsav-1-oxid-észterekből
1 135 764 2 ben eltávolítjuk, és a kapott III általános képletű terméket kinyerjük a reakcióelegyből és kívánt esetben ismert módon tisztítjuk. Az eljárás magas hozamokat tesz lehetővé a gyógyászatilag értékes (III) általános képletű célvegyületekből. A találmány tárgya javított eljárás a (III) általános képletű 7ß-acilamido-3-metil-cef-3-em-4- karbonsav-észterek előállítására - ahol R1 aralifás vagy ariloxialifás acilamido-csoportot, előnyösen fenil- vagy fenoxi-(rövidszénláncú) alkil-karbonilamido-csoportot és R szerves észterképző csoportot előnyösen rövidszénláncú alkil- vagy halogénalkil- vagy fenil-(rövidszénláncú) alkil-csoportot jelent. A (III) általános képletű vegyületeket a találmány szerint javított technológiával állítjuk elő a (IV) általános képletű 6ß-acil-amido-penam-3- karbonsav-l-oxid-észterekből - ahol Ru jelentése R1 fenti jelentésével azonos, és R'jelentése azonos R jelentésével. A leírásban szereplő vegyületek elnevezése általában az (I) általános képletű penicillánsavra és (II) általános képletű cefam-vázra hivatkozással történik (lásd J. A. C. S. 84,3400,1962., és J. Chem. Soc. 5031, 1965.). A „cefem” kifejezés az alap cefam szerkezetre vonatkozik, amely egyetlen olefines kettős kötést tartalmaz. A cefalosporin antibiotikumok igen értékesek, minthogy közülük számos eredményesen alkalmazható olyan, patogén baktériumok okozta fertőzések kezelésére, melyek közül egyesek más antibiotikumokkal szemben rezisztensek. Penicillin vegyületeket jelenleg nagyipari méretben, nagyobb menynyiségekben állítanak elő, és a cefalosporin vegyületek iránti fokozatosan növekvő érdeklődés miatt igen kívánatos olyan hozzáférhető gyártási technológiákkal rendelkezni, melyek által a penicillin típusú vegyületek egyszerű eljárásban alakíthatók át cefalosporinokká. A 3 275 626 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás általános módszert ismertet antibiotikumok előállítására, beleértve a cefalosporinokat is, melyben az ún. penicillin-szulfoxidot savas körülmények között kb. 100-175 °C közötti hőmérsékletre melegítik. A találmány tárgya új eljárás biztosítása penicillin vegyületek átrendezésére cefalosporin vegyületekké. Azt találtuk, hogy az átrendeződés jó kitermeléssel végezhető el bizonyos savak vagy ezek származékainak jelenlétében. A találmány szerint 7-béta-acilamido-3-metilcef-3-em-4-karbonsav-észtereket 6-béta-acilamidopenicillánsav-l-oxid-észterek katalitikus átrendezésével, majd adott esetben a reakció közben képződött víz eltávolítása mellett oly módon állítunk elő, hogy katalizátorként mono-O-szubsztituált ortofoszforsavat, ahol a szubsztituens szerves és előnyösen halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben halogén(rövidszénláncú)-alkilcsoporttal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált arilcsoport, vagy az említett sav és egy legalább 4 pKb értékű szerves amin-bázis 2 ' adott esetben a reakcióelegyben in situ előállított sóját vagy a felsorolt vegyületek keverékét használjuk. A szerves amin bázisból és, a foszforsav-komponensből képezett vegyületek komplexek is lehetnek. Nem biztos az egyes esetekben, hogy ezek valódi sók-e vagy komplexek. Az egyszerűség kedvéért a továbbiakban sókról beszélünk, de magától értetődik, hogy a „sók” kifejezés felcserélhető a „komplexek” kifejezéssel. Emellett, a reakció körülményei között a só vagy a komplex disszociált alakban lehet jelen. A találmány szerinti eljárás, az ortofoszforsav alkalmazásával összehasonlítva, gazdaságossági, műveleti szempontból és/vagy nagyobb kitermelések szempontjából előnyös. Továbbá a találmány szerinti eljárás lehetőséget ad nagyobb tisztaságú végtermékek előállítására. A mono-O-szubsztituált ortofoszforsav valamely alifás vagy fenil-dihidrogén-foszfát lehet, melynek alifás vagy fenil-csoportja valamely szénhidrogén csoport, például valamely alkil-csoport, így például rövidszénláncú alkil-csoport, fenilalkil-csoport, így például fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, vagy fenil-csoport, vagy egy vagy több atommal vagy csoporttal, például halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált szénhidrogén-csoport lehet. Az aril-dihidrogén-foszfát például fenil-dihidrogén-foszfát, p-nitro-fenil-dihidrogén-foszfát, és 2-klórmetil-4-nitrofenil-dihidrogén-foszfát lehet, míg az alifás dihidrogén-foszfát például 2,2,2-triklóretil-dihidrogénfoszfát. A szerves amin-bázis bármilyen aminovegyület lehet, amely a nitrogénatomon kívül más heteroatomot, például oxigént tartalmazhat. Az alkalmazható szerves amin bázisok protonálásra szolgáló pH-értéke nem lehet kisebb 4-nél (vízben, 25 °C-on mérve). A szerves amin-bázis polifunkciós bázis lehet, melynek nitrogén funkciója az első protonáló lépéshez ilyen pH-értékü. A bázisok pH-értéke vízben előnyösen nem kisebb 7-nél. A szerves amin-bázis primer, szekunder vagy tercier amin lehet; a gyenge tercier aminok alkalmazását tartjuk előnyösnek. Ilyen tercier aminok a telítetlen, heterociklusos aminok, például a piridin, kinolin, izokinolin, benzimidazol és ezek homológjai, és/vagy szubsztituált származékai, például az alkil-szubsztituált piridinek és kinolinok, például az alfa-, béta- és gamma-pikolinok és 2- és 4-metilkinolinok. Egyéb alkalmazható heterociklikus aminok a valamely halogénatommal (például klórvagy brómatommal) vagy valamely acil-csoporttal (például formil- vagy acetil-csoporttal), valamely acilamido-csoporttal (például acetamido-csoporttal), ciano-, karboxil-, aldoximino- vagy más csoporttal szubsztituált heterociklusos aminok. Egyéb alkalmazható szerves amin-bázisok az anilin és a magban szubsztituált anilinek, például a halogén-anilinek (például O-klór-anilin, m-klóranilin és p-klór-anilin); rövidszénláncú alkil-anilinek (például O-metil-anilin és m-metil-anilin); hidroxi- és rövidszénláncú alkoxi-anilinek (például O- metoxi-analin és m-hidroxi-anilin); nitroanilinek (például m-nitro-anilin) és karboxianilinek (példá[ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
