185753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3'''-dehidro-kardenolid-tridigitoxozid-ketáolk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 753 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új 3'”-dehidro-kardenolid-tridigitoxozid-ketálok - a képletben R, ésR2 jelentése azonos, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy együtt valamely 2-6 szénatomos alkiléncsoport, R3 két hidrogénatomot, csoportot vagy általános képletű csoportot jelent, ahol R, és R2 a megadott jelentésű és R4 jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú acilcsoport, illetve rövidszénláncú alkilcsoport -, valamint az említett vegyületeket tartalmazó szívelégtelenség elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Acilcsoportok alatt 1-3 szénatomos alkanoilcsoportok értendők, előnyösen az acetilcsoport. Alkilcsoportokként 1-3 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba, előnyösen a metilcsoport. A szívelégtelenség terápiájában főképpen alkalmazott digitálisz-glikozidoknál - így a digitoxin és a digoxin -, valamint származékaiknál - például acetil-digoxin, metil-digoxin - alkalmazásuk biztonságát illetően még kívánnivalók mutatkoznak; a digoxint és származékait túlnyomórészt a vesék választják ki és ezért csökkentett vesemüködésű betegeknél mérgezésekhez vezethetnek. A digitoxin a glikozidok közül a leghosszabb ideig tartózkodik a szervezetben, ennélfogva az esetleg jelentkező intoxikációk (például túladagolás esetében) csak extrém lassan szűnnek meg. Azt tapasztaltuk, hogy a 3”’-dehidro-kardenolid-trigitoxozidok találmány szerinti ketáljai ideális középső helyzetet foglalnak el, azáltal, hogy túlnyomórészt extrarenálisan választódnak ki, így csökkentett vesefunkció esetén kevésbé veszélyesek, ezen túlmenően jelentősen gyorsabban eliminálódnak, mint a digitoxin, éspedig hasonló eliminációs idő alatt, mint a digoxin. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése két hidrogénatom, csoport vagy egy oxigénatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú alkilcsoport -önmagában ismert módon valamely egyértékű, 1-3 szénatomos alkanollal vagy kétértékű, 2-6 szénatomos alkanollal ketálozunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet acilezzük. A reakciót rendszerint az illető alkanolban, mint oldószerben, savas katalizátor hozzáadásával, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Vízmegkötő szerek, előnyösen ortohangyasavas-észter vagy nempoláros, a vízzel azeotrop desztilláló oldószer, például benzol vagy toluol hozzáadásával meggyorsítjuk a reakciót. ■> A reakciókeverék feldolgozását és a végtermékek tisztítását szokásos módszerekkel végezzük, többek között kromatográfiai eljárásokat, vagy többszörös megoszlatást és kristályosítást alkalmazva. A kapott vegyületek identitását é. tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőriztük. Ennek során vékonyréteg-kromatográfiás készlemezeket (Merck Kieselgel 60/F 254, impregnálás 20%-os acetonos formamiddal) alkalmaztunk és 1,8% formamidot tartalmazó, 1 : 1 arányú heptán) metiletil-keton futtatószerrel, illetve a 6. példában 5% formamidot tartalmazó, 2: 3 arányú xilol/metiletil-keton futtatószerrel hívtuk elő. A kész kromatogramokat triklór-ecetsav-klór-amin reagenssel permeteztük be és az anyagokat a hosszúhullámú ultraibolya tartományban (2 = 360 nm) mutatkozó fluoreszcenciájuk révén határoztuk meg. A futtatási távolságokat (R) a kromatogramban minden esetben egy egyidejűleg létesített sztandardra vonatkoztattuk. RDt a 3”’-dehidro-digitoxin futtatási távolságára vonatkoztatott R-értéket, RD a 3”’, 12-didehidro-digoxin futtatási távolságára vonatkoztatott R-értéket és RDg a 3”’-dehidro-digoxin futtatási távolságára vonatkoztatott R-értéket jelenti. A találmány szerinti kardenolid-gükozidok 0,05-1,0 mg egyedi dózisokban 1-4-szer alkalmazhatók naponta. Az alkalmazás előnyösen orális, de minden további nélkül lehetséges a parenterális alkalmazás is. Orális adagolási formaként előnyösen tablettákat, vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulákat alkalmazunk. Individuális adagolási célokra, például gyermekek esetében a folyékony készítmény a megfelelő. Sürgős esetekben és kórházi kezelés esetén a megfelelő oldatokat injektáljuk. Az orális adagolás céljaira szolgáló tabletták vagy kemény zselatin kapszulák előállítására a hatóanyagot szokásos segédanyagokkal, így laktózzal és keményítővel homogénre keverjük, ennek során a kis egyedi adagolás miatt előnyös előkeverék előállítása. A hatóanyag-segédanyag-keverék megfelelő segédanyagok kiválasztásával száraz pormasszaként vagy kötőanyagokkal - így keményítőcsirízzel vagy polivinil-pirrolidonnal - végzett granulálással granulátumként kemény zselatin kapszulákba tölthető, vagy szokásos, szétesést elősegítő anyagok és csúsztatószerek további hozzákeverése után tablettákká sajtolható. A lágy zselatin kapszulák számára a hordozóanyagok szokásos glicerin-zsírsavészterek lehetnek, de a hatóanyagnak polietilén-glikolok is oldószerei lehetnek. A folyadék- vagy ampulla-forma számára oldószerként etanol vagy többértékű alkoholok alkalmazhatók, adott esetben víz és egyéb szokásos segédanyagok hozzáadása nftllett. A találmány szerinti vegyületek előnyeit a digoxinhoz és digitoxinhoz viszonyítva, vagyis a vegyületeknek az epén és székleten keresztül való, nagy kiválasztási hányadú gyors kiválasztását a következő kísérletek igazolják. 4-4 macskának 20-20 /cg/kg dózisban intravénásán adtuk be az alábbi táblázatban említett glikozidok egyikét. A gükozidokat Haberland és Maerlen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
