185753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3'''-dehidro-kardenolid-tridigitoxozid-ketáolk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 753, 2 (1 959 064 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közzétételi irat), a digoxint v. Wartburg módszere szerint [Biochem. Pharm. 14, 1883/1965] triciummal jelöltük meg. A 2. és 7. nap után elkülönítetten összegyűjtött vizelet- és széklet-adagokban meghatároztuk a radioaktivitást. A táblázatban összeállított értékek a kiválasztási sebességet (I. oszlop) és a vizeletben való kiválasztás hányadát (II. oszlop) szemléltetik. I. oszlop: a kiválasztott mennyiség a vizeletben + székletben, 2 nap után, a 7 nap utáni összkiválasztás %-ában II. oszlop: a kiválasztás százalékos hányada a vizeletben 7 nap után, a vizelet + széklet 7 nap utáni össz-kiválasztására vonatkoztatva glikozid I II digoxin 53 44 digitoxin 20 16 3”’-dehidro-digitoxindimetil-ketál 48 27 3”’-dehidro-digitoxin-etilén-ketál 43 24 1. példa 3 "’-dehidro-digitoxin-dimetil-ketál 2 g 3”’-dehidro-digitoxint (1. Schmoldt és Rohloff, Arch. Pharm. 1977, 833-838. o.) 40 ml (vízmentes) metilén-kloridban és 40 ml metanolban oldunk, 10 ml ortohangyasav-trietilészter és 50 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után 1 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 80 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. Ezt követően kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ciklohexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 640 mg 3”’-dehidro-digitoxin-dimetil-ketált kapunk. Olvadáspont: 206-210 "C. RD<: 1,96. 2. példa 3 ’ ’ '-dehidro-digitoxin-die i il-ke i ál 2 g 3”'-dehidro-digitoxint 40 ml metilén-kloridban és 40 ml (abszolút) etanolban oldunk, 10 ml ortohangyasav-trietil-észterrel és 50 mg p-toluolszulfonsawal elegyítjük, 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az 1. példában ismertetettek szerint feldolgozzuk és a nyersterméket heptán és metil-etil-keton 5 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 720 mg 3"'-dehidrodigitoxin-dietil-ketált kapunk. Olvadáspont: 189 193 °C. Rl)(: 2,89. 3. példa 3"’-dehidro-digitoxin-etiIén-ketál 2 g 3”’-dehidro-digitoxint 40 ml metilén-kloridban és 40 ml etilén-glikolban oldunk, 10 ml ortohangyasav-trietil-észter és 50 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után a 2. példában leírtak szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket széntetraklorid és etil-acetát 3:7 arányú elegyével ( + 2% víz) szilikagélen ( + 2% víz) frakcionáljuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 550 mg 3”’-dehidrodigitoxin-etilén-ketált kapunk. Olvadáspont: 152-156 °C. RDt: 1,26. 4. példa 3’”-dehidro-digitoxin-propilén-ketál 2 g 3'”-dehidro-digitoxint 40 ml metilén-kloridban és 40 ml 1,2 propán-diolban oldunk, 10 ml ortohangyasav-trietil-észterrel és 50 mg p-toluolszulfonsavval elegyítjük, a 2. példában ismertetettek szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket ciklohexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 630 mg 3”’-dehidro-digitoxin-propilén-ketált kapunk. Olvadáspont: 159-163 °C. RDl: 1,68. 5. példa 3”, 12-didehidro-digoxin-bisz-dietil-ketál 2 g 3'”, 12-didehidro-digoxint (1. Schmoldt és Rohloff, Arc. Pharm. 1977, 833-838. o.) 40 ml (vízmentes) etanolban és 40 ml metilén-kloridban oldunk, majd 10 ml ortohangyasav-trietilészter és 50 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 napon át állni hagyjuk. A reakciókeveréket 80 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és 30-30 ml kloroformmal hatszor kirázzuk, a kloroformos fázisokat vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ciklohexánnal és növekvő mennyiségű etilacetáttal szilikagélen kromatografáljuk. A kromatografásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 0,6 g 3’”, 12-didehidro-digoxinbisz-dietil-ketált kapunk. Olvadáspont: 190-195 °C. RD: 6,0. 6. példa 3 ’ ’ ’-dehidro-digoxin-dimetil-keíál 1 g 3”’-dehidro-digoxint 20 ml (vízmentes) metilén-kloridban és 20 ml metanolban oldunk, majd 5 ml ortohangyasav-trietilészter és 25 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket xilo! és metil-etil-keton 3 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakcióból aceton-éter-petroléter-elegyből végzett kristályosí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
