185720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnánvázas vegyületek előállítására taberszonin vagy dihidrotaberszonin oxidációja útján
1 185 720 2 folytatható le, ha oxidálószerként savas közegben valamely króm(VI)- vagy mangán(IV)-vegyületet alkalmazunk sav jelenlétében. A hatvegyértékü króm, illetőleg négyvegyértékü mangán oxidációra alkalmas vegy öletekként oxidok, mint krómtrioxid vagy mangándioxid, sók, mint nátrium-bikromát vagy kálium-permanganát, továbbá a krómsav szerves észterei vagy komplexei, mint terc-butilkromát vagy piridinium-klorokromát alkalmazhatók; az oxidációs reakciót az oxidálószerként alkalmazott króm- illetőleg mangánvegyület oxidálóképességétől függően a szobahőmérséklet és körülbelül — 70 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le; az enyhébben oxidáló permanganátok alkalmazása esetén célszerűen szobahőmérsékleten, míg a különösen erősen oxidáló krómtrioxid és bikromátok, valamint mangán-dioxid alkalmazása esetén erős hűtéssel, előnyösen —50 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Reakcióközegként az alkalmazott oxidálószer jellegétől és oldódási viszonyaitól is függően valamely szerves oldószer, mint kloroform, íetrahidrofurán vagy valamely rövidszénláncú alifás alkohol, savként előnyösen tömény ecetsav vagy valamely híg ásványi sav, például vizes sósav alkalmazható. A találmány szerinti eljárással, króm(VI)- vagy mangán(IV)-vegyüIetek oxidálószerként való alkalmazásával lefolytatott oxidativ átrendezési reakcióval kapott reakcióelegyek feldolgozása a szokásos módon, bepárlás, extrakció és/vagy kromatografálás útján történhet. A reakciótermék vinkamin illetőleg 17,18-dehidrovinkamin mellett általában kisebb mennyiségű 14-epivinkamint illetőleg 17,18-dehidro-14-epivinkamint is tartalmaz; ezt a 14-epi-vegyületet — kívánt esetben a főtermékként kapott vinkamintól illetőleg 17,18-dehidrovinkamintól való elkülönítés nélkül — ismert módon epimerizálhatjuk vinkaminná, illetőleg 17,18-dehidrovinkaminná. Az oxidativ átrendezési reakció során át nem alakult kiindulási vegyület a végtermék kipreparálása során szintén elkülöníthető és visszavihető egy következő oxidációs műveletbe; ily módon csekély veszteséggel, jó hozammal és igen jó tisztaságban kapjuk a kívánt végterméket. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 150 ml jégecet és 420 ml kloroform elegyében 2,0 g (5,90 mmól) dihidrotaberszonint oldunk, az oldatot — 55 °C hőmérsékletre hűtjük és 1,0 g (10 mmól) króm(VI)-oxid 372 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük és 25 %-os ammoniumhidroxid-oldattal 8,5 pH-értékre lúgosítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml metanolban oldjuk, 45 ml vizet és 5 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban 50 ml térfogatra bepároljuk, a maradékot 25 %-os ammónium-hidroxid-oldattal 8,5 pH-értékre lúgosítjuk és 40-40 ml diklór-metánna! háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 111 aktivitású Brockmann-féle alumíniumoxidon kromatografáljuk; először benzollal eluáljuk az át nem alakult dihidrotaberszonint (1,3 g; 65%), majd benzol és etanol 98:2 arányú elegyével a képződött vinkamin és 14-epivinkamin elegyét eluáljuk az adszorbensről. Ez utóbbi eluátumból 0,55 g (26,3 %) vinkaminepivinkamin elegyet kapunk, amely a nyers termék mim újának analízise szerint 81 % vinkamint és 19 % 14-epivinkamint tartalmaz. A termékben jelenlevő 14-epivinkamin epimerizálása céljából a kapott nyers termék-elegyhez 3 ml metanolt és 0,08 g kálium-terc-butilátot adunk és az elegyet 3 óra hosszal forraljuk visszafolyató hű' tő alatt. A reakcióelegyet azután 0 °C~ra hűtjük és a mast már tiszta vinkamin alakjában kikristályodott terméket szűréssel elkülönítjük. A kapott termék fizikai állandói megegyeznek az autentikus minta szerintivel: op.: 230-232 °C; [a]„ = +41° (c = 1, kloroform); M+ = 354; IR: 1756, 1074,747 és 727 cm'1. A kromatográfiás elválasztás során visszanyert átalakulatlan dihidrotaberszonin újbóli oxidációs reakcióba vihető, így a ténylegesen elfogyasztott kiindulási anyagra számított hasznos konverzió 70,1 %. 2. példa 2,0 g (5,9 mmól) dihidrotaberszonin 420 ml kloroform és 150 ml jégecet elegyével készített krómsavmentes oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd egy 4 g króm(Vl)-oxidból és 8 g terc-butanolból 160 ml n-hexánnaí készített terc-butil-kromát-oldatot adunk hozzá. 30 percig keverjük az elegyet 0 °C hőmérsékleten, majd az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. A kapott nyers termék vinkamin és epivinkamin 82:18 súlyarányú elegye (1,1 g; az elméleti hozam 52,7 %-a); reagálatlan dihidrotaberszonint a termék nem tartalmaz. 3. példa 1,01 g (3 mmól) dihidrotaberszonin 50 ml kloroformmal készített oldatához 1 ml jégecetet és 0,2 ml ecetsavanhidridet adunk, az elegyet — 55 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben 5,2 g (60 mmól) vízmentes aktív mangán(lV)-dioxidot adunk hozzá, majd ugyanezen a hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük az elegyet. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, 25 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal 8 és 9 közötti pH-értékre lúgosítjuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 80 ml metanolban oldjuk, 20 ml vizet és 2,5 ml 2n sósavat adunk hozzá és az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
