185720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnánvázas vegyületek előállítására taberszonin vagy dihidrotaberszonin oxidációja útján
1 185 720 2 A találmány tárgya új eljárás eburnánvázas vegyüietek, mint vinkaminsav- és 17,18-dehidrovinkaminsav-észterek előállítására taberszonin vagy dihidrotaberszonin (vinkadifformin) oxidativ átrendezése útján. Közelebbről megjelölve, a találmány eljárás az (I) általános képletű vinkaminsavszármazékok — e képletben R! 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 külön-külön hidrogénatomot vagy együtt a két szomszédos szénatom közötti kettőskötést képvisel -és a megfelelő 14-epivinkaminsav-származékok előállítására valamely (II) általános képletű taberszonin-szárinazék - e képletben R1, R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — oxidációja útján; a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyületet - ahol R1, R2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely sav, például sósav vagy ecetsav jelenlétében valamely, az oxidálószerre nézve közömbös szerves oldószerben e reakcióközegben oldódó hatvegyértékü króm- vagy négyvegyértékű mangánvegyülettel, előnyösen króm(VI)-oxiddal, valamely alkálifém-bikromáttal, a krómsav valamely észterével vagy komplexével, mint terc-butilkromáttal, vagy piridinium-klorokromáttal, illetőleg mangán(IV)-dioxiddal vagy kálium-permanganáttal reagáltatjuk. Ismeretes, hogy a aszpidoszpermidin-vázas vegyületek oxidálószerek hatásárg átrendeződést szenvednek és eburnánvázas vegyületekké alakulnak át. E. Wenkert és B. Wickberg már 1964-ben az eburnamonin-típusú indol-alkaloidok bioszintézisének tanulmányozása során feltételezték ezt a taberszoninból kiinduló szintézis-utat [J. Am. Chem. Soc. 87, 1580-1589 (1965. ápr. 5.)], amelyet azután J. P. Kutney és munkatársai kísérletileg is igazoltak [J. Am. Chem. Soc. 93, 255-257 (1971. jam 13.)]. Ennek az ismert bioszintézis-útnak az ipari megvalósítására már 1971-től kezdődően számos kísérlet történt és az irodalom több gyakorlatilag hasznosítható eljárást ismertetett vinkamin-típusú vegyületek ily módon történő előállítására. így a 761 628 sz. belga szabadalmi leírás szerint a dihidro-taberszonint valamely peroxid ekvimolekuláris mennyiségével N-oxi-dihidrotaberszoninná, majd ezt további I mól-ekvivalens peroxiddal 3-5 napig kezelve 1,2 - dehídro - 16 - karbometoxi - 16 - hidroxi - N - oxi - aszpidoszpermidinné oxidálták; ez utóbbi vegyület valamely redukálószerrel, célszerűen trifenil-foszfinnal való kezelés hatására vinkamin, 14-epivinkamin és apó vinkamin elegyévé alakult át. Az oxidálószerként alkalmazandó peroxidok e leírás szerint valamely szerves persavak, például perecetsav, perhangyasav, perbenzoesav vagy ez utóbbinak helyettesített származékai; mint m-klórvagy p-nitro-perbenzoesav lehetnek. A 763 730 sz. belga szabadalmi leírás (a 761 628 sz. belga szabadalomhoz tartozó pótszabadalom) szerint alkil-peroxidok, ólom-tetraacetát vagy oxigén, katalizátor (például platinaoxid) jelenlétében is alkalmazhatók oxidálószerként. A 765 795 sz. belga szabadalmi leírás szerint ugyanezt az eljárást ( + )-dihidrotaberszoninból kiindulva folytatták le és így 1-5 napi reakcióidővel a vinkamin, 14-epivinkamin és az apovinkamin (3ß, 16ß) módosulatát kapták. Ugyancsak a fenti eljárás továbbfejlesztését képezi a 837 049 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amely szerint a dihidrotaberszonint valamely szerves karbonsavas só alakjában oxidálták szerves persawa! (p-nitro-perbenzoesavval) és így az oxidáció során nem keletkezett N-oxid, hanem az átrendeződés az 1,2 - dehidro - 16 - metoxikarbonil -16 - hidroxi - aszpidoszpermidin karbonsavas sóján keresztül, már 1,1 mól-ekvivalens persavval végbement. A 848 475 sz. belga szabadalmi leírás szerint a taberszonin valamely savaddíciós sójából, például hidrokloridjából vagy perklorátjából indultak ki, ezt hidrogénezték a dihidrotaberszonin megfelelő sójává, majd ebből ekvimolekuláris mennyiségű persav-típusú peroxiddal, például m-klór- vagy pnitro-perbenzoesavval lefolytatott oxidativ átrendezés útján 1-3 napi reakcióidővel közvetlenül vinkarnin és 14-epivinkamin elegyét kapták. A 856 723 sz. belga szabadalmi leírás szerint a taberszonint vagy dihidrotaberszonint valamely karbanionképző szerrel, például nátrium-hidriddel vagy nátrium-amiddal reagáltatták, majd oxigénnel hajtották végre az oxidativ átrendezést és a kapott terméket redukálták. A szobahőmérsékleten lefolytatott reakció és a reakcióelegy megsavanyitása után termékként vinkamin és epivinkamin, illetőleg (taberszoninból való kiindulás esetén) a megfelelő 17,18-dehidro-vegyületek elegyét kapták, 35 % körüli termelési hányaddal. A 870 978 sz. belga szabadalmi leírás szerint a dihidrotaberszonin valamely savaddíciós sóját vanádium-, króm-, molibdén- vagy volframsók jelenlétében hidrogén-peroxiddal oxidálták; így az átrendeződés szobahőmérsékleten 4 nap alatt ment végbe és túlnyomórészt vinkamin keletkezett jóval kisebb mennyiségű epivinkamin mellett. A 0 038 619 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés szerint a ( - )-dihidrotaberszonint savas közegben ózonnal oxidálták, majd a kapott közbenső terméket bázissal kezelték, a 889 119 sz. belga szabadalmi leírás szerint pedig fotoszenzibilizálószer jelenlétében történő besugárzás közben oxigéngázzal folytatták le a reakciót. A fenti ismert eljárások közül a régebbi, N- oxidon keresztüli konverzión alapuló módszerek a viszonylag alacsony termelési hányadok miatt már nem tekinthetők gazdaságosaknak, emellett a legtöbb ismert eljárás közös hátránya, a rendkívül hosszú, általában 1 - 5 napot kitevő reakcióidő, ami a túloxidálás lehetősége miatt kedvez a melléktermékek képződésének is. Emellett a legtöbb ismert eljárásban oxidálószerként ajánlott szerves persavak alkalmazása csak laboratóriumi méretekben előnyös, mert ipari méretekben történő kivitelezés esetén a persavak nehézfém-ionokkal szembeni érzékenysége technológiai problémákat okoz és a nagyobb méretekben lefolytatott reakció kézbentartását erősen megnehezíti. Azt találtuk, hogy a fenti hátrányok messzemenően kiküszöbölhetők és az oxidativ álrendezési reakció rövid idő alatt, káros mellékreakciók nélkül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
