185685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 2 185 685 A találmány tárgya eljárás új cefalosporánsav-származékok előállítására. A 8004696 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságrahozatali száma 2 046 734 A) nagyszámú mikróbaellenes hatású cefalosporánsavszármazékot írnak le. Jelen bejelentés egy új cefalosporánsav-származékra és sóira vonatkozik, amely származék az említett szabadalmi bejelentés oltalmi körébe tartozik, de abban nincs leírva. A találmány szerinti vegyületek meglepő módon különösen előnyös mikróbaellenes tulajdonságúak, beleértve a magas aktivitási szintet és a PMNs-re (polymorphonuclear leucoccytes) gyakorolt szinergetikus hatást, amelyet a későbbiekben ismertetünk. A találmány közelebbről az I képletű 7-[2(karboxi-metoxi-imino)-2-(lH-pirazol-3-il)-acetil]-amino-3- -dezacetoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio)cefaIosporánsav és bázisokkal képzett sói, valamint szolvátjai előállítására vonatkozik. Az I képletű vegyületet másképpen 7-alfa-[2(karboxi-metoxi-imino) -2- (lH-pirazol-3-il) -acetil-amino[ ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsavnak is nevezhetjük. A találmány szerinti vegyületeket a találmány szerint egy II általános képletű vegyület — ebben a képletben R3 hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot, Rí hidrogénatomot, könnyen eltávolítható észtercsoportot vagy más karboxil-védőcsoportot jelent — és egy III általános képletű vegyület — ebben a képletben Rí hidrogénatomot, könnyen eltávolítható észtercsoportot vagy más karboxil-védőcsoportot jelent — vagy reakcióképes származéka reakciójával állíthatjuk elő és kívánt esetben az így kapott I általános képletű vegyületből a jelenlévő észtercsoporto(ka)t vagy védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és az I általános képletű vegyületet szabad savként, vagy bázissal alkotott só vagy szolvát formájában kinyerjük. Kívánt és alkalmas esetben a II és III általános képletű vegyületeket is alkalmazhatjuk bázissal alkotott só vagy szolvát formájában. A III általános képletű sav alkalmas reakcióképes származékai a savhalogenidek vagy például pivalinsawal vagy szénsavfélészterekkel képezett savanhidridek, dimetilformamiddal és foszforilkloriddal előállított aktivált komplexek, savazidok vagy például fenolból, gyűrűs N-hidroxiimidekből vagy heterogyűrűs tiolokból, például 2-piridintiolból, 2,2’-ditiopiridinből vagy különösen biszbenztiazolil-diszulfidból származtatható aktív észterek. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a III általános képletű vegyületet vagy származékát iners oldószerben, így klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy egy sav észterében, például etilacetátban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Ezt az oldatot vagy szuszpenziót aztán megfelelő módon a II általános képletű vegyület iners oldószerrel, például egy sav észterével, így etilacetátial vagy aromás szénhidrogénnel, például toluollal készült oldatához vagy szuszpenziójához adjuk. A reakciót előnyösen például — 20°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a III általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk, előnyösen kondenzálószert, így például diciklohexil-karbodiimidet vagy karboxidiimidazolt alkalmazunk. Amikor olyan I képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben a cefalosporánsav karboxilcsoportja szabad, célszerű a II általános képletű kiindulási vegyület karboxilcsoportját a III általános képletű vegyülettel végzett reakciót megelőzően védeni. A karboxilcsoport védésére hagyományos módszereket alkalmazhatunk. Könnyen eltávolítható észterek és/vagy védőcsoportok a terc-butil-, benzhidril-, etil-, acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil- vagy trimetil-szilil-csoportok. Ezeket a csoportokat a kiindulási anyagok előállítása folyamán bármikor, hagyományos módon bevezethetjük, így például észterezéssel, például a trimetil-szilil-csoportot N, 0-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal való reagáltatással. Az észter- vagy védőcsoportok eltávolítása szokásos módon, például hidrolízissel történhet. Az I képletű vegyületeket hagyományos módszerekkel különíthetjük el vagy tisztíthatjuk. A szabad savakat sókká és szolvátokká, és a sókat és szolvátokat szabad savakká szokásos módon alakítjuk, szolvátok képződnek például átkristályosításkor, például vízből vagy etanolból való átkristályosításkor. A pirazolgyűrű két (a) és (b) tautomer formában létezhet. A tautomer egyensúly helyzete természetesen ismert tényezőktől, így a hőmérséklettől, a kiválás körülményeitől, az oldószertől és a pH-tól függ. A találmány természetesen nem korlátozódik egyik tautomer formára sem. A találmány szerinti vegyületben az —OCHaCOOH csoport szín- és anti-konfigurációjú lehet. A találmány mindkét izomer formára, valamint azok keverékeire is vonatkozik. Az előnyösek azonban a szín-izomerek vagy olyan izomerelegyek, amelyekben a színizomer van túlsúlyban, például legalább 75, előnyösebben legalább 90%-ban van jelen. Ha szín-izomer formájában lévő kiindulási anyagokat alkalmazunk, akkor a termék a reakció körülményeitől függően lehet szín-izomer vagy a szín- és anti-izomer keveréke. Az elegyekből az egyes izomereket például kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el. A kromatográfiás elválasztás hagyományos módon, így például oszlopon, megfelelő eluálószerrel, például acetonitril-víz vagy kloroform-metanol eleggyel történhet. Az azonos frakciókat összegyűjthetjük és tisztíthatjuk. A III általános képletű közbenső vegyületeket például az (A) reakcióvázlat szerint vagy például a 8004696 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságrahozatali száma: 2 046 734A) vagy a 81810118 számú európai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságrahozatali száma: 0037380) leírt módszerekkel állíthatjuk elő. A közbenső vegyületek értékes csoportját alkotják a Illa általános képletű vegyületek — ebben a képletben Rí jelentése a III általános képletre megadott és R* 2-benztiazolcsoport — és bázisokkal képezett sóik. Ezek a vegyületek újak és szintén a találmány tárgyát képezik. A 81810118 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állíthatók elő. Az I képletű vegyület gyógyászati hatású. Különösen a mikróbákkal szemben hatásos, mint az a Sta-5 10 15 20 '25 30 3D 40 45 50 55 60 65 2
