185684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2(3H)-indolon-származékok előállítására
185 684 2 A találmány tárgya eljárás helyettesített 2(3H)-indolon-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek hatásosak a normálistól eltérő működésű kardivaszkuláris rendszerre. J. Walker et. al. (J. Med. Chem. 13, 983 /1970/) szerinti különböző benz-hidroxi-csoporttal helyettesített indolon-származékok csak kismértékben hatnak a kardiovaszkuláris rendszerre. J. D. Loudon et. al. (Chem. Abs. 50, 4963) és G. Wahl (Chem. Abs. 12, 2196) hasonló vegyületek előállítási eljárását ismerteti. Az Otsuka Pharmaceutical Company által nyilvánosságra hozott közlemények szerinti bizonyos 8-hidroxi- 5 -amino- hidroxialkil- karbosztiril- származékok vérnyomáscsökkentő, különösen bronchodilatációs hatásúak (823 841 számú belga szabadalmi leírás, J. Med. Chem. 19, 1138 /1976/ és J. Med. Chem. 20 1103 /1977/). Az Otsuka cég további szabadalmai vazodilatációs hatású 5-(a-hidroxi-/?-aminoetil)-oxindol-származékokat ismertetnek (például 5,2118—465 számú japán szabadalmi leírás). A szerotonin és izomerjei ismertek. A találmány szerinti vegyületek szerkezetét vagy biológiai hatásosságát még nem írták le. A találmány szerinti vegyületek szerkezetének magját a 2(3H)-indolon (oxindol) váz képezi, amely a 4- helyzetben aminoalkil-szubsztituenst, a 7-helyzetben oxigéntartalmú funkciós csoportot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi. Az (I) általános képletben R jelentése amino-, di(l—5 szénatomszámú)-alkil-amino-csoport, R1 jelentése hidroxil-, vagy metoxicsoport, és n jelentése 1—3. Az idolon-gyürű 1-helyzetében lévő, illetve a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom tautomer. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknek (I) általános képletében R1 jelentése hidroxilcsoport. Különösen jelentős biológiai hatásúak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében n jelent se 2 és R jelentése di(l—-5 szénatomszámú)-aIkü-amino-csoport. A találmány szerinti vegyületek közül legjelentősebbek a 4-(2-di-n-propilaminoetil)-7-hidroxi-2(3H)-indolon, valamint ennek savadéíciós sói. A találmány szerinti vegyületek magukban foglalják az (I) általános képletű szabad bázisok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit is. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit mind szervetlen, mind szerves savakkal képezhetjük. Ilyenek például a maleinsav, a fumársav, a benzoesav, az aszkorbinsav, a borostyánkősav, a bisz-metilén-szalicilsav, a metánszulfonsav, az etándiszulfonsav, az ecetsav, az oxálsav, a propionsav, a borkősav, a szalicilsav, a citromsav, a glükonsav, az aszparaginsav, a sztearinsav, a palmitinsav, az itakonsav (metilén-borostyánkősav), a glikolsav, a p-amino-benzoesav, a glutaminsav, a benzolszulfonsav, a hidrogénklorid, a hidrogénbromid, a kénsav, a ciklohexil-szulfaminsav, a foszforsav, a salétromsav. Előnyösek a hidrogén-halogenidek és a metánszulfonsav. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületről — a (II) általános képletben n jelentése a már megadott és R3 jelentése valamilyen védőcsoport, előnyösen trifluoracetil-csoport — eltávolítjuk a védőcsoportot, ;5 majd a 4-helyzetű amino-csoportot alkilezzük és/vagy a 7-heIyzetű metoxicsoportot demetilezzük. A reakció előnyösen az a) és b) reakcióvázlat szerint megy végbe. A reakcióvázlatokon szereplő képletekben n jelentése a már megadott és R2 jelentése di-(l—5 11 szénatomszámú alkil)-amino-csoport. Az a) reakcióvázlat a 4-helyzetben amino-alkil-csoportot és a 7-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó izatinszármazék /(6) képletű vegyület/ előállítását mutatja be, ahol mind az amino-alkil-csoport, mind a S hidroxilcsoport védett. Az izatingyűrű 3-keto-csoportját etándiollal végzett reakcióval, majd a 3,3-etilén-ditio-csoport /(7) képletű vegyület/ hidrogenolizisével távolítjuk el. A kapott (8) képletű oxindolszármazék N-, illetve az O-védőcsoportját adott esetben 0 N-alkilezés után ismert módon távolítjuk el. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében Rl jelentése hidroxilcsoport /a b) reakció vázlatban a (11) és (12) képletű vegyületek/, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő O-me’ 6 tilcsoportot tartalmazó vegyületet /a b) reakcióvázlatban a (9) vagy (10) képletű vegyület/ valamilyen dezalkilező szerre, például hidrogén-bromiddal, hidrogén-kloriddal, alumínium-kloriddal, bór-tribromiddal kezeljük. A reakciókörülmények a dezalkilezőszer iü minőségétől függően változnak. Vizes közegben alkalmazott hidrogén-bromid vagy hidrogén-klorid reagensek esetén a reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között változhat. / A bór-tribromidot különösen előnyösen valamilyen halogénezett szerves oldószerben, például metilén-dikloridban hidegen alkalmazzuk. Ha a vegyüietben N- védőcsoport van jelen, akkor a savas reagensek alkalmazása előnyös. in A találmány szerinti vegyületek hatásosan alkalmazhatók a normálistól eltérő kardiovaszkuláris rendszereknél, különösen vesénél a renális véráramlás növelésére és a renális vaszkuláris ellenállás csökkentésére. A találmány szerinti vegyületek a pulzusszámot is csökkentik. A találmány szerinti vegyületek hatásosságát szokásos módon altatott kutyákba intravénás infúzióval történő adagolással vizsgáljuk. A vizsgálatokban meghatározzuk a főartériás vérnyomást (MAP), a fő renális véráramlást (RBF), a renális vaszkuláris ellenállást (RVR) és a pulzusszámot (HR). Összehasonlítás céljából dopamint alkalmazunk. A vizsgálatodban a kővetkező találmány szerinti vegyületeket alkalmazzuk: 4-(2-di-n-propilaminoetil)-7-hidroxi-2(3H)-indolon-hidrobromid /(A) vegyület/, 4-(2-di-n-propilaminoetil)-7-metoxi-2(3H)-indolon-hidroklorid /(B) vegyület/, 4-(2-aminoetil)-7-hidroxi-2(3H)-indolon-hidrobromid /(C) vegyület/, 4-(2-aminoetil)-7-metoxi-2(3H)-indolon-hidroklorid /(D) vegyület/, ■16 sn 2
