185682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
185682 2 oxidációkor bekövetkező komplikációkat. Ha a kondenzációs lépés a második reakciólépés, úgy a dialursavat általában nem izoláljuk, legalábbis nem tiszta alakjában, hanem a kondenzációs reakcióelegy bázikus körülményei között továbbalakítjuk oxazolidin-2.4- dionná. A fenti szintézisekhez szükséges szubsztituált malon-észtereket megvásárolhatjuk, vagy, ha nem hozzáférhetők, úgy irodalmi módszerekkel, például aciano-észterek alkoholízisével [Steele, J. Am. Chem. Soc., 53, 286 (1931)], észterek karbalkoxilezésével [Horning és Finelli, Org. Syntheses, 30, 43 (1950)] és dialkil-oxalátok karboxilát-észterekkel való kondenzációja révén előállított a-keto-észterek dekarbonilezésével [Reichstein és Morsman, Helv. Chim. Acta, 17, 1123 (1934); Blicke és Zienty, J. Am. Chem. Soc., 63, 2946 (1941)] kapjuk meg. A dialursav köztes vegyület kevésbé általános érvényű előállítási módszere szerint egy elektrongazdag heteroaril/aril-vegyületet, például egy 1—2 szénatomos alkoxi-benzolt vagy egy metoxi-naftalint alloxánhidráttal reagáltatunk. A reakció para-helyzetben következik be, ha ez az atom szabad, egyébként pedig orto-helyzetben. A reakció például az E reakcióegyenlet szerinti zajlik. Jelenleg rendelkezésre áll egy másik módszer bizonyos dialursav köztes vegytiletek előállítására. E szerint a módszer szerint, ha a megfelelő kiindulási anyagok rendelkezésre állnak, úgy járunk el, hogy az előnyösen vízmentes alakban lévő alloxánt a megfelelő organofém-származékkal, például szerves lítium-vegyülettel, Grignard-reagenssel reagáltatjuk. A reakció például az F vagy a G reakcióegyenlet szerint zajlik. Bizonyos oxazolidin-2,4-dionok fenti módszer szerinti előállításakor, ha az R1 csoport a szerves-fémes reagenssel nem összeférhető, például acilcsoportot tartalmaz, úgy azt védenünk keli, például etilén-ketálként. Más esetekben, például, ha R1 nitrocsoportot vagy aminocsoportot tartalmaz, úgy ez a módszer nem használható. Az utóbbi, alloxánon át vezető szintézisekor szükséges benzol- és/vagy naftalin-származékok megvásárolhatók, vagy irodalmi módszerekkel előállíthatók. A találmány szerinti egyéb szubsztituált oxazolidin-2.4- dionok előállítására a találmány szerinti eljárás i, utólagos lépése szerint például úgy is eljárhatunk, hogy bizonyos 5-(halogén-aril)-oxazolidin-2,4-dionok halogénatomját helyettesítjük. Például a H reakcióegyenlet szerint járunk el, ahol Ox az 5-szubsztituáltoxazolidin-2,4-dion gyűrűrendszerét jelenti. Úgy járunk el, hogy két ekvivalens mennyiségű metoxidot reagáltatunk az átalakítandó vegyülettel dimetil-szulfoxiddal/metanollal készült reakcióelegyben, 80°C és 170°C közötti hőmérsékleten. A metoxid helyett tercier-butoxidot, nátrium-hidridet, nátriumot, vagy más hasonlóan erős bázist is használhatunk. A reakció lejátszódhat az I reakcióegyenlet szerint is. Az utóbbi esetben a metanol helyett metil-merkaptánt használunk. A halogénatom helyére más módszerekkel, más csoportokat is bevihetünk, például ahogy az a J reakcióegyenleten látható. Az utóbbi reakciót rézcianiddal végezzük, dimetil-formamiddal készült reakcióelegyben, 125°C és 175°C közötti, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten (ii, lépés). A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az oxazolidin-2,4-dionok találmány szerinti eljárásai közül előnyösen azt végezzük, amely az adott R1 csoport kialakítása szempontjából a legjobb, ez pedig például a ü kiindulási anyagok hozzáférhetőségétől, a kitermeléstől, a végtermékben lévő nemkívánatos szennyezőanyagok eltávolíthatóságától és a végtermékben lévő szubsztituensek kémiai természetétől, stb. függ. A találmány szerinti gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationos sókat könnyen előállíthatjuk olymódon, hogy a savas karakterű vegyületet oldószer jelenlétében, általában ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatjuk. Bázisként például nátrium-hidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, nát- 15 rium-hidridet, kálium-metoxidot, magnézium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, benzatint, kolint, dietanol-amint, etilén-diamint, meglumint, benetamint, dietil-amint, piperazint vagy trometamint használunk. A só izolálására szárazra pároljuk a reakcióelegyet, vagy a só számára nem oldó szert jelentő anyagot adagolunk. Egyes esetekben a só elkülönítésére a sav oldatát egy só oldatával elegyítjük, például nátriumetil-hexanoát, magnézium-oleát oldatával, miközben olyan oldószert használunk, amelyben a kationos só kicsapódik; elkülöníthetjük azonban a sót koncentrálással vagy a termék számára nem oldószert jelentő folyadék adagolásával. A találmány szerinti 3 acilezett származékokat ismert acilezési reakciókkal állíthatjuk elő, például oly módon, hogy az oxazolidin-2,4-dion-sót vagy magát az oxazolidin-2,4-diont megfelelő szerves izocianáttal reagáltatjuk, előnyösen katalitikus mennyiségű tercier amin bázis jelenlétében. A reakcióban használt sót adagolhatjuk, azonban kialakíthatjuk magában a reakcióelegyben is olymódon, hogy ekvivalens mennyiségű tercier amint, például trietil-amint vagy N-metil-morfolint adunk ekvivalens mennyiségű savkloriddal vagy savanhidriddel együtt. Más esetekben a reakciót egy nem-reakcióképes oldószerrel, például toluollal, tetrahidro-furánnal vagy metilén-kloriddal készült reakcióelegyben végezzük. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, 0°C és 150°C között a reakció lezajlik. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a fenti acilezési reakciók bonyolulttá válnak, ha az oldalláncok primer vagy szekunder amincsoportot tartalmaznak, ugyanis ilyenkor szelektív oldallánc-(R') acileződés következik be. A 2-acetamido-fenil-oxazolidin-2,4-dionok előállításakor az 5-(2- amino-fenil)-oxazolidin-2,4-dionok szelektíve acilezhetők a 2-aminocsoporton, és, adott esetben a 3-acilcsoportot az előzőekben ismertetett, általános érvényű módszerek egyikével juttatjuk a vegyületre. A szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek aszimmetrikusak, és így két optikailag aktív enantiomer alakban léteznek. A találmány szerinti VIII. általános képletű racém vegyületek savak, szerves aminokkal sókat képeznek. Ezek a racém alakok ilymódon optikailag aktív alakokká választhatók szét klasszikus módszerekkel olymódon, í r, hogy optikailag aktív aminokkal diasztereomer sókat képzünk, és ezeket szelektív kristályosítással elválasztjuk. Például a (+)-enantiomer 5-(5-klór-2-metoxi)-oxazolidin-2,4-dion L-kinkonidin sóként etanolból kristályosodik, és a (—)-enantiomer alak az anya(-5 lúgból nyerhető ki. Általában az egyik enantiomer alak aktívabb, mint a másik. 30 6
