185682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
1 185682 2 A találmány szerinti reakciókat ismert vékonyrétegkromatográfiás módszerekkel, közönségesen hozzáférhető lemezeket használva követhetjük. Eluálószerként ismert oldószereket, például kloroformot, etilacetátot vagy hexánt, vagy ezek megfelelő kombinációit használjuk a különböző kiindulási anyagok, termékek, melléktermékek, és esetenként a köztes vegyületek kimutatására. Ezen jól ismert módszerekkel az alábbiakban ismertetett példákban megadottak továbbfejleszthetők, például olymódon, hogy optimálisabb reakcióidőket és hőmérsékleteket választunk, vagy optimálisabb eljárásokat. A találmány szerinti oxazolidin-2,4-dionok könnyen bevezethetők a klinikumba cukorbetegség kezelésére. A klinikai használathoz szükséges hipoglikérniás aktivitást az alábbiakban ismertetett glükóztolerancia-vizsgálattal bizonyítjuk. Kísérleti állatként hím albino patkányokat használunk. Az állatokat 18—24 órán át éheztetjük. Ezután lemérjük őket, megszámozzuk és 5 vagy 6 csoportra osztjuk őket. Az egyes csoportokba tartozó állatoknak intraperitoneálisan testsúlykilogrammra számítva 1 g glükózt adagolunk, és szájon át vizet (kontrollok) vagy 0,1 mg és 100 mg/testsúlykilogramm mennyiségben a vizsgált vegyületet adagoljuk. A vér cukortartalmát mg/100 ml-ben mérjük olymódon, hogy a kontroll állatokból és a kezelt állatokból is 3 órán át a farki résznél vérmintákat veszünk. A 0 órás vércukorszintet alapulvéve az alábbi képlettel számítjuk ki a vércukorszint csökkenését a 0,5, 1, 2 és 3 órákban: [A vér [A vér glükóztartalma — glukóztartalma a kontroliban] a kezekben —----------------------------------------------—------------ x 100. [A vér gíükóztartalma a kontroliban] A klinikailag használható hipoglikémiás szerek ezen vizsgálat során aktivitást jeleznek. A találmány szerinti vegyülitek, a 2-fenoxi-fenil- és az ismert helyettesítetlen fenil- és dimetilfenil-vegyületek hipoglikémiás aktivitását a III. és IV. táblázatban adjuk meg. A táblázatokban a vér glükóztartalmának %-os csökkenését a 0,5. és az 1. órában adjuk meg. A vér glükóztartalmának 9%-os vagy nagyobb csökkenése statisztikailag szignifikáns, hipoglikémiás aktivitást jelent. A lábjegyzetben adjuk meg azokat a vegyületeket, amelyek jelentős aktivitást csak a kezelés 2. vagy 3. órájában mutattak. III. Táblázat Az oxazolidin-2s4-dionok hipoglikémiás aktivitása patkány glükóz-tolerancia vizsgálatban® (A vizsgálatokat a XXII általános képletű vegyületekkel végeztük.) At A vér gltlkóz-Dózis tartalmának %-os (mg/kg) csökkenése (h) a fenilgyűrűn 0,5 óra 1 óra fenilcsoport 25 25 21 2-acetamidocsoport 5 1 5(a) 2-aminocsoport 25 15 9 2-benzil-oxj-100 11 11 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A vér glükóz-Ar Dózis tartalmának %-os (mg/kg) csökkenése (h) 0,5 óra 1 óra 5-bróm-2-metoxi-10 20 16 csoport 2-klóratom 100 33 29 2-klór- és 10 12 13 6-fluoratom 2-klór- és 5 14 18 6-metoxicsoport 5 26 19 2-klór- és 6-25 21 15 a fenil-metil-tio-csoport 2,6-di klórcsoport 25 21 15 3-klóratom 100 26 21 gyűrűn 3-klór-5-fluor-2-10 15 11-metoxicsoport 3-klór-6-metoxi-10 12 9-2-metilcsoport 5-klór-2-etoxi-10 27 24 csoport 5 11 12 5-klór-2-met-5 38 29 oxicsoport 5 24 17 (+).<b) 2,5 12 16 (-)-(c> 2,5 26 22 5-klór-2-metoxi-10 17 15 3-metilcsoport 5-ciano-2-met-25 19 13 oxi-cső port 2-etoxicsoport 10 24 ' 22 2-etoxi! csoport 5-fluoratom 10 22 20 és 6-fluoratom 5 9 2 2-fluoratom 10 30 22 2-fluor-6-5 12 19-metoxicsoport 2,6-difluor-25 25 22 csoport 3-fluoratom 10 10 9 3-fluor-2-metoxi-10 7 17(0 a fenil •-5-metilcsoport 4-fluoratom 100 21 22 5-fluor-2-5 14 10 gyűrűi.-metoxicsoport 5 16 16 5-fluor-2-25 19 19-metilcsoport 2-metoxi-10 19 18 csoport 2-metoxi-5-10 14 12-metilcsoport 2-metoxi-5-25 17 13 ■-nitrocsoport 25 17 13 2-metoxi-6-25 6 10«-nitrocsoport 2-metilcsoport 10 14 9 2,5-dimetil-10 21 13 csoport 2-nitrocsoport 25 8 11« a fenil-2-fenoxi-100 12 10 gyűrűn csoport 2-trifluor-metilcsoport 10 11 13 csoport 7
