185682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
1 185 682 tilén-ldoridot vagy étert), ha az aldehid szilárd halmazállapotú: de előnyös, ha az aldehid folyékony. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, előnyösen azonban például 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót, és később néhány órán vagy napon át szobahőmérsékleten folytatjuk, ahogy azt a reakció teljessé válása megköveteli. A trimetil-szilil-étert adott esetben ciano-hidrinné hidrolizáljuk, előnyösen csökkentett hőmérsékleten, például — 10°C-on, erős vizes savat és szerves oldószert tartalmazó kétfázisú rendszerben. A 13 képletű ciano-hidrint, vagy a 12 képletű trimetil-szilil-étert a 3 általános képletű karboximidáttá alakítjuk, erős savval katalizált alkoholízissel, a reakciót szigorúan vízmentes körülmények között végezve. Előnyösen úgy járunk el, hogy nitrilt egyszerűen alkoholban oldjuk, amit előzőleg hidrogén-kloriddal telítettünk; ezután az elegyet addig hagyjuk állni, míg a karboximidát keletkezése teljessé válik. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, bár alacsony hőmérsékleten végezve (például 0°C és 25°C között) általában jobb a kitermelés. A fenti szintézisekhez szükséges aldehidek közönségesen beszerezhető vegyületek, de előállíthatjuk irodalmi módszerek szerinti is, például Sommelet-reakdóval (például o-tolualdehid, Weygand, Organic Preparations, Interscience, New York, 1945, 156. oldal; 1-naftaldehid, Angyal és munkatársai, Org. Syntheses, JO, 67. oldal, 1950; 2-naftaldehid, Badgen, J. Chem. Soc,, 536. oldal, 1941); továbbá aril-szulfonilhidrazidok bontásával [például o-klór-benzaldehid, McCoubrey és Mathiesen, J. Chem. Soc., 701. oldal (1949)], gem-dihalogenídek hidrolízisével [például ofluor-benzaldehid, Marvei és Hein, J. Am. Chem. Soc., 70, oldal: 1896. (1948)], diazóniumcsoport halogénatommal való helyettesítésével [például m-klórbenzaldehid, Buck és Ide, Org. Syntheses, IL, 130, 1943], egy primer alkohol oxidálásával [például 1-naftaldehid, West, J. Am. Chem. Soc., 44, 2658. oldal (1922)], Rosenmund-redukcióval (például 2-naftaldehid, Hershberg és Cason, Org. Syntheses, 21, 84. oldal, 1941), nitrilek Stephen-reduicálásával [Bowen és Wilkinson, J. Chem. Soc„ 750. oldal (1950)], ortohangyasavas-észterek vagy etoxi-metiién-anilin Grígnard-reagensekkel való reakciójával [például 2-naftaldehid és o-tolualdehid, Sah, Rec. trav. Chim., 59, 1024, oldal (1940)], vagy hidroxi-aldehidek alkilezésével [például o-etoxi-benzaldehid, leké és munkatársai, Org. Syntheses, 29, 63. oldal (1949)]. A későbbiekben megadott példákban további módszereket ismertetünk. Primer vagy szekunder amincsoportot nem tartalmazó további oxazolidin-2,4-dion-prekurzorok a b, eljárás értelmében az a-hidroxi-amidok (5 képletű vegyületek). Ezeket a vegyületeket az 1 képletű oxazo- Iidin-2,4-dionná alakítjuk alkil-klór-formáttal, bázikus katalizátor jelenlétében, például kálium-karbonátot adva a reakcióelegyhez, vagy erősebb bázikus katalizátor, például nátrium-metoxid vagy kálium-tercier-butoxid jelenlétében, dialkil-karbonáttal reagáltatva. Oldószerként előnyösen alkoholt használunk ez utóbbi reakciónál, 1—3 ekvivalens dialkil-karbonáttal és bázissal. Előnyösen mindkettőből 2—3 ekvivalens mennyiséget használunk. Ha a végtermékben primer vagy szekunder amincsoport jelenléte szükséges, úgy ezt a csoportot az előzőekben ismertetett megfelelő prekurzor csoportot tartalmazó oxazoiidin-2,4-dionon át juttatjuk be. Az a-hidroxi-amidot a C reakcióegyenlet szerint a 13 képletű ciano-hidrinből, vagy a 6 képletű a-hidroxi savból vagy -észterből állítjuk elő. A 13 képletű ciano-hidrin hidrolízisét előnyösen úgy végezzük, hogy a vegyületet hangyasavban, fölös mennyiségű tömény hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. A reakciót 0°C és 75°C közötti hőmérsékleten végezzük, az egyes amidok ezen a reakcióelegyben való stabilitásától függően. Adott esetben ilyen reakciókörülmények között izolálhatjuk az 5 képletű vegyületnek megfelelő hangyasavas észtert. A savvá való túlhidrolizáiódást úgy kerüljük el, hogy vékonyréteg-kromatogiáfiásan követjük a reakciót. A 6 képletű észter aminolízisét (előnyösen úgy végezzük, hogy az észtert fonó, tömény ammónium-hidroxidban hevítjük. A megfelelő oxazolidin-2,4-dionok c, eljárás szerinti szintézisekor használható prekurzor a 7 általános kép’etű tio-származék. A 7 általános képletű 2-tíoxoszármazékot oxidativ reakciókörülmények között, például higanyion jelenlétében, vizes bróm vagy klór, vagy vizes hidrogén-peroxid általában fölöslegben lévő mennyisége jelenlétében átalakítjuk a megfelelő oxazolidin-2,4-dionokká; a reakciót például rövidszér láncú alkohollal készült reakcióelegyben végezzük A reakció hőmérséklete nem lényeges, 25°C és 100° C között végezhető. Abban az esetben, ha R1 amincsoportot, tartalmaz úgy más módszert alkalmazunk, mivel a nitrogénatom oxidációja révén csökken a kitermelés, és nehézkessé válik a termék izolálása. A 7 képletű prekurzor 2-tioxo-vegyüíetet a megfelelő 1 i képletű aldehidből állítjuk elő olymódon, hogy 0°C és 70°C közötti hőmérsékleten, 1—1,1 ekvivalens mennyiségű tio-cianátot és 1—1,2 ekvivalens mennyiségű cianidot reagáltatunk vele vizes, savas reakcíóelegyben Lindberg és Pederson módszere szerint, akik leírták az 5-(2-tienil)-2-tio-oxazolidin-4-on előállítását [Acta Pharm. Suecica, S, (1), 15—22. oldal (1968); Chem. Abstr., 69, 52050k]. A találmány szerinti oxazolidin-2,4-dionok előállításakor a d, eljárás értelmében előnyösen használhatjuk prekurzorként a 10 képletű dialursavakat, vagy acil-dialursavakat is. Ezeket enyhén bázikus reakciókörülmények között könnyen átalakíthatjuk a megfelelő oxazolidin-2,4-dionokká. A 10 képletű prekurzor-dialursavak előállítását a D reakcióegyenlet szerint végezzük, ahol az R1, R2 és R4 szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek, és M lítium, -MgCl, -MgBr, -Mgl vagy más, előnyös fém. A találmány szerinti oxazolídin-2,4-dionok előállításakor prekurzorként használható dialursavak előállítását például a 14 képletű malon-észter-származékokból kiindulva végezhetjük, a reakció során bázissal katalizált kondenzációt végzünk karbamiddal, és a terméket hidroxil- vagy aciloxi-vegyületté alakítjuk oxidációval. Ha először az oxidációt végezzük el, úgy a köztes vegyület egy úgynevezett tartronsav-származék (15 képletű vegyület), abban az esetben, ha először a kondenzációs reakció történik meg, úgy a köztes vegyület egy barbitursav-származék (16 általános képletű vegyület). Ha R1 amincsoportot tartalmaz (például 2-amino-fenilcsoport), úgy először előnyösen az oxidációs iépést végezzük, amivel meggátoljuk az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
