185671. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás cikloalifás oxo- és hidroxi-amino-származékok előállítására
1 185 671 2 eritro-sorba vagy a terc-sorba tartoznak. A két sor bisz-oxazolidinjai a metilcsoport és a fenilgyűrű térállásában különböznek. A két szubsztituens helyzete a (Via) és (Vlb) térképietekből derül ki. Attól függően, hogy a (IV) általános képletü kiindulási anyagok megfelelő tiszta enantiomereiből vagy racemátjaiból indulunk ki, kapjuk a (II) általános képletű bisz-oxazolidinokat is a tiszta enantiomerek vagy a racemátok formájában. A bisz-oxazolidinek savas körülmények között végzett hasításakor az aszimmetria-centrumok érintetlenül maradnak, úgyhogy ez a mindenkor fennálló konfiguráció megmaradását eredményezi. A racemát alakjában lévő (I) általános képletű végtermékek valamint a (II) általános képletű kiindulási bisz-oxazolidinok önmagában ismert módon, például valamilyen optikailag aktív sav segítségével kíméletes körülmények között alacsony hőmérsékleten szétválaszthatók az optikailag aktív izomerekre. Természetesen optikailag aktív, illetve diasztereomer kiindulási anyagokat is alkalmazhatunk kezdettől fogva. így (I) általános képletű végtermékként, tiszta, optikailag aktív formát, illetve diasztereomer konfigurációt kapunk. Például a norefedrin-konfigurációjú (eritro-sor) és a pszeudonorefedrin-konfigurációjú (treo-sor) vegytlletekrői van szó. Előfordulhatnak diasztereomer racemátok is, mivel az előállított vegyületekben két vagy több aszimmetriás szénatom van. Az elválasztás szokásos úton, például átkristályosítással lehetséges. 1. példa 16,92 g (0,05 mól) l-N,Ns-metilén-bisz(4-metil-5-fenil-oxazolidin)-bŐl (amelyet 1-norefedrinből állítottunk elő), 15,14 g (0,12 mól) acetil-ciklohexánból, 35 ml izopropanolból és 19 ml 5,1 n izopropanolos sósavoldatból álló reakcióelegyet keverés közben 6 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, és 5 ml izopropanollal és 20 ml acetonnal mossuk. így 32,58 g (67%) N[2-(ciklohexil-karbonil)-etil]-N-l-(2-fenil-2-hidroxi-lmetil-etil)-ammónium-kloridot kapunk. Olvadáspont: 219—221 °C. 2. példa l-[3-Hidroxi-3-fenil-propil-(2)]-[3-(l-ciklohexen~ 1 -il)-3-oxo-propil]-amin 16,92 g (0,05 mól) l-N,Ns-metilén-bisz(4-metil-5-fenil-oxazolidin)-ből, 14,90 g (0,12 mól)-l-acetil-l-ciklohexénből, 35 ml izopropanolból és 19 ml 5,1 n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatból álló reakcióelegyet, visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben 6 órán át forralunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályosodott hidrokloridot leszívatjuk és 5 ml izopropanollal és 20 ml acetonnal mossuk. Kitermelés 23,3 g. A hidroklorid olvadáspontja 203—204 °C. 3. példa l-[3-Hidroxi-3-fenil-propil-(2)] [3-ciklopropil-3-oxopropilj-amin 16,92 g (0,05 mól) l-N,N’-metilén-bisz(4-metil-5-fenil-oxazolidin)-ből 10,10 g (0,12 mól) acetil-ciklopropánból, 35 ml izopropanolból és 19 ml 5,1 n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatból álló reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 6 órán át forralunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodott hidrokloridot leszívatjuk és 5 ml izopropanollal és 20 ml acetonnal mossuk. Kitermelés 10,2 g. A hidroklorid olvadáspontja 188 °C. 4. példa l-[3-Hidroxi-3-fenil-propil-(2)j [3-ciklopropil-3-oxopropil-amin 16,92 g (0,05 mól) l-N,N’-metilén-bisz (4-metil-5- fenil-oxazolidin)-ből 21,40 g 1-acetil-adamantánból, 40 ml izopropanolból és 20 ml 5,1 n izopropanolos hidrogén-kloridból álló reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodott hidrokloridot leszívatjuk és 10 ml izopropanollal és 20 ml acetonnal mossuk. Kitermelés 12,7 g. A hidroklorid olvadáspontja 241 °C. J. példa l-[3-Hidroxi-3-fenil-propil-(2)]-[3-(2-metil-l-ciklohexen-1 -il)-3-oxo-propil]-amin 16,92 g (0,05 mól) l-N,N’-metilén-bisz-(4-metil-5- fenil-oxazolidin)-ből, 16, 56 g 2-metil-l-acetil-l-ciklohexénbőt, 35 ml izopropanolból és 19 ml 5,1 n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatból álló reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forralunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodott hidrokloridot leszívatjuk és 5 ml izopropanollal és 20 ml acetonnal mossuk. Kitermelés 13,7 g. A hidroklorid olvadáspontja: 197 °C. 6. példa d,l-[3-Hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propil-(2)]-[3-ciklohexil-3-oxo -propil] -amin 18,5 g (0,05 mól) d,l-N,N’-metilén-bisz[4-metil-5- -(4-hidroxi-fenil)-oxazolidin]-ből, 15,14 g (0,12 mól) acetil-ciklohexánból, 45 ml izopropanolból és 19 ml 5,1 n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatból álló reakcióele^yet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 6 órán át forralunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodott hidrokloridot le szívatjuk és 15 ml izopropa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
