185670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
(85 670 2 3, referencia-példa f.3S:4R)~2-(4-klór-3-fiálimido-2-oxo-azetidin- Í-U}-2-hopropilidenil-ecetscv-meiilészter 180 g 6a-ftáíimido-penicilíánsav-metilész?er 750 m! diklór-metánnal készített oldatát —55 °C és —45 °C hőmérsékleten keverjük és eközben cseppenként, 4C perc aiaít hozzáadunk 750 ml 2 mólos szén-tetraklori dós klór-oldatot. 20 perc múlva a reakcióelegy hőmérsékletét emelkedni hagyjuk oly módon, hogy az 1 óra alatt érje el a —10 °C-t. Ezutánaz oldószert csökkentett nyomáson ledeiZtilláljuk. A maradékhoz 200 ml dikíór-metánt adunk és újból bepároljuk csökkentett nyomáson. A maradékhoz ismét 200 ml diklór-metánt adunk és a bepárlási műveletet megismételjük. Az így kapott maradékhoz 200 ml metanolt adunk, majd ismét bepároljuk csökkentett nyomáson. Az ekkor kapott maradékot 400 ml metanolban melegítés közben oldjuk, azután az oldatot hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szívatással történő szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 140 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 122—124 cC-on olvad. Elemzési adatok: a CnHlsCIN205 képié, alapján számított értékek: C 56,29%, H 4,17%, N 7,72%; talált értékek: C 55,88%, H 4,10%, N 7,52%. Vékonyréteg-kromatográfia: (Merck 60 F2}4 lemezen, n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével): Rf — 0,31. ÍR (KBr): vmax 1790, 1780, 1725, 1630, 1400 cm“1. NMR(CDC13, 100 MHz) S: 2,10 és 2,35 (mindkettő s, —(CH,)2C~), 3,87 (s, CHjO), 5,59 és 6,25 (mindkettő d, J — l,5ílz, 3—H és 4— H), 7,7—8,0 (m, ar.H4). 1«]d ““ +115,3° (c “ 1,13, CHClj). 4. referencia-példa (3S, 4R)-2-(4-klór-3 -bróm-2-oxo-azetidin-l -il}-2-izopropilidenil-eeetsav-metilészter 14,7 g 6o-bróm-penicillánsav-metilészter 100 ml diklór-metánnal készített oldatát —50 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 200 ml 1 mólos szén-tetrakloridos klór-oldatot. Az elegy hőmérsékletét 3 óra alatt 10 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml diklór-metánt adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és ezt a művelete* újabb 30 m! diklór-metánnal megismételjük. Az így kapott nyers terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (nhexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével) ily módon 14,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj szerű alakban, amely állás közben részlegesen kristályosodik. A kristályos termék 38—40 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C19HuBrClN03 képlet alapján számított értékek: C 36,45%, H 3,74%, N 4,72%; talált értékek: C 36,13%, H 3,64%, N 4,99%. ÍR (KBr): vmax 3010, 2960, 1790, 1730, 1630, 1440, 1385, 1374 cm“1. NMR(CCl4, 60 MHz) Ô: 2,00 és 2,33 (mindkettő s, (CH3)3C—), 3,79 (s, CHjO—), 4,82 és 5,78 (mindkettő d, J — 1Hz, 3—H és 4—H). 5. referencia-példa (3S,4R)-2-(4-klór-3-jód-2-oxo-azetidin-l-il)-2-izopropilidenil-ecelsav-p-niírobenzil-észter 2,31 g 6a-jód-penicillánsav-p-nitrobenzil-észter 15 ml diklór-metánnal készített oldatát — 30 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten keverjük és eközben 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 30 ml 0,9 mólos szén-tetrakloridos klór-oldatot. Az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt 0 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml diklór-metánt és 2,8 ml trietil-amint adunk és ezt az elegyet jéggel történő hűtés közben 2 óra hosszat keverjük. Az elegyhez ezután 70 ml diklór-metánt és 30 ml 1 n sósavoldatot adunk és erélyesen összerázzuk. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal (30 ml) háromszor mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (diklór-metán és etilacetát 10:1 tf./tf. arányú elegyével) ily módon 1,264 g cím szerinti vegyületet kapunk, 119—120 °C-on olvadó kristályos termék alakjában. Elemzési adatok: a C15H14C1IN205 képlet alapján számított értékek: C 38,78%, H 3,04%, N 6,03%; talált értékek: C 38,71%, H 2,98%, N 5,88%. IR (tisztán): 3000, 1780, 1730, 1610, 1520, 1390, 1350, 1280 cm-1. NMR(CDC13, 100 MHz) ő: 2,08 és 2,35 (s, -C(CH3)2), 5,23 (s, -CH2-), 5,05 (d, J- 1,5Hz, 4—H), 5,80 (d, J- 1,5Hz, 3—H), 7,56 és 8,24 (mindkettő d, J — 9Hz, ar.H4). 1»$- +8,7° (c- 1,11, CHCI3). 6. referencia-példa (3S,4R)-2-(4-kIór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-metilészter 2,2 g (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidinl-il)-2-izopropilidenil-ecetsav-metilészter 60 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 30 percig ózont vezetünk keresztül az oldaton. A kiindulási vegytllet teljes elfogyását vékonyréteg-kromatográfiával figyeljük (Merck 60 F234 lemezen, n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével, UV-detektorral), majd nitrogéngázt vezetünk 1 óra hosszat a reakcióelegyen keresztül. A reakcióelegyet azután 5 ml vízből és 0,5 g nátrium-hiposzulfitból készített oldattal rázzuk össze, a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot —40 °C és —50 °C közötti hőmérsékletre hűtött n-hexánnal keverjük és az így kapott porszerű terméket szűréssel elkülönítjük. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 49—52 °C-on olvad. 5 10 1b 20 25 30 ■. (■ . 1.. 40 15 50 ‘5 00 (-5 6
