185657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
185657 2 60 ml metanol, 60 ml tetrahidrofurán, 6 ml ecetsav, 10 ml víz és 3,5 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor elegyéből kiindulva a 3. példában ismertetett eljárással 3,8 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxi-imino)-2-(2-formamido-tiazol-4-iI)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) állítunk elő. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3250, 1770, 1680,1540,1540 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-c^): <5 =■ 1,47 (9H, s), 3,63 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,18 (1H, d, J - 5 Hz), 5,62 (1H, dd, J - 5 és 8 Hz), 7,53 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,56 (1H, d, J - 8 Hz) ppm. 5. példa 2,2 g 7-[2-(terc-butoxikarboniI-metoxiimino)-2-(2- -formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavhoz (szín-izomer) 15 ml metanolt és 0,8 g tömény sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 50 ml etilacetátot és 50 mi vizet adunk, majd az elegy pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátriumkloriddal telítjük, majd 10%-os sósavoldattal pH = 3,0-ra savanyítjuk. Az oldathoz vizet adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 1,72 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino]-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1770, 1720, 1660, 1610 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: ô = 1,44 (9H, s), 3,84 (2H, q, J - 18,0 Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J — 5,0 Hz), 5,85 (1H, dd, J - 5,0 és 8,0 Hz), 6,80 (1H, s), 7,27 (2H, széles s), 9,57 (1H, d, J = 8,0 Hz) ppm. 6. példa 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4- -karbonsavból (szín-izomer, 3,7 g), 40 ml metanolból és 2,1 ml tömény sósavoldatból kiindulva az 5. példában ismertetett eljárással 2,8 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) állítunk elő. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3350—3150, 1760, 1720 (váll), 1670, 1620, 1530 cm-(. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: <5— 1,45 (9H, s), 3,6 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,15 (1H, d, J - 5 Hz), 5,57 (1H, dd, J - 5,0 Hz és 8 Hz), 6,9 (1H, s), 9,43 (1H, d, J — 8 Hz) ppm. 7. példa 1,6 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2--formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavhoz (szín-izomer) 3,0 ml metilén-klori-dot, 1,6 ml anizolt és 6,4 ml anizolt adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-étert adunk, és az elegyet dörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük és diizopropil-éterrel mossuk. Ezután a maradékhoz vizet és etilacetátot adunk, a kapott oldat pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, majd híg vizes sósavoldattal pH — 2,2-re savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd foszforpentoxid fölött szárítjuk. 0,71 g 7-[2-(terc-karboximetoxiimino-2-(2- amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3250, 1770, (660 cm"1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: ő =- 3,86 (2H, q, J- 18,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,29 (1H, d, J - 4,5 Hz), 5,86 (1H, dd, J - 4,5 és 8,0 Hz), 6,83 (1H, s), 9,59 (2H, d, J - 8,0 Hz) ppm. 8. példa 2,7 g 7-[2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-2-(2- -amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4- -karbonsavból (szín-izomer), 10 ml metilénkloridból, 2,2 g anizolból és 12 g trifluorecetsavból kiindulva a 7. példában ismertetett eljárással 1,1 g 7-[2-(terc-karboxi-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) állítunk elő. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 1760, 1660 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d^,): ő = 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J - 5 Hz), 5,62 (1H, dd, J - 5 és 8 Hz), 7,05 (1H, s), 9,60 (2H, d, J = 8 Hz) ppm. 9. példa 1.5 g N,N-dimetiI-formamidból és 3,2 foszfor-oxikloridbói 6 ml etilacetátban ismert módon Vilsmeierreagenst állítunk elő. A reagenshez 80 ml etilacetátot adunk, majd az oldatba keverés és jéghűtés közben 7,9 g 2-(benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2- -formamido-tiazol-4-iI)-ecetsavat (szín-izomer) adagolunk. A reakcióelegyet további 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az aktivált sav oldatát kapjuk. 6.6 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter-hidroklorid 70 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 14,9 g N-(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 30 percig 38—43 °C-on keverjük. A kapott oldatot —10 °C-ra hűtjük, hozzáadjuk az aktivált sav oldatát, és a reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez vizet és etilacetátot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, végül magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 11,5 g 7-[2-(benz-hidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észtert (szín-izomer) kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
