185657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 185 657 A redukciót kémiai redukálószerekkel, például fém (így cink vagy cink-amalgám) vagy egy krómsó (például krómklorid vagy krómacetát) és egy szerves vagy szervetlen sav (így ecetsav, propionsav vagy sósav) elegyével végezhetjük, azonban a védőcsoportot katalitikus redukcióval is lehasíthatjuk. Katalizátorokként például csontszénre felvitt palládiumot, Raney-nikkelt vagy hasonló fémkatalizátorokat használhatunk fel. A védőcsoport redukciós lehasítását előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló folyadékokat, így metanolt, etanolt, propánok vagy dietilétert használhatunk fel, adott esetben elegyeik formájában. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót rendszerint az elegy hűtése vagy melegítése közben végezzük. Oltalmi igényünk azokra az eljárásváltozatokra is kiterjed, amikor a karboxil-csoport védőcsoportjának lehasítása közben, illetve utólagos átalakításokkal a kiindulási (le) általános képletű vegyületek aminocsoportjainak esetleges védőcsoportjait is eltávolítjuk. 5. eljárásváltozat: Az (le) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (If) általános képletű vegyületek vagy sóik karboxil-csoportjára védőcsoportot viszünk fel. A védőcsoport felviteléhez például hagyományos észterképző reagenseket használhatunk fel, amelyek a korábban meghatározott észteresítő csoportok beépítésére alkalmasak. Ilyen reagensek például a megfelelő alkoholok vagy reakcióképes származékaik, így a megfelelő halogenidek (például kloridok, bromidok és jodidok), szulfonátok, szulfátok, diazo-vegyületek stb. A reakciót adott esetben bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például az 1. eljárásváltozat ismertetésénél felsorolt anyagokat használhatjuk fel. A reakciót előnyösen fémjodid (például nátrium-jodid) jelenlétében végezzük. A reakciót rendszerint oldószeres közegben végezzük. Oldószerként a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló folyadékokat, például N,N-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt, metanolt vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezzük. Ha a karboxil-csoport védőcsoportjának felviteléhez alkoholokat használunk fel, a reakciót kondenzálószer jelenlétében hajthatjuk végre. Kondenzálószerekként például az 1. eljárásváltozat ismertetésénél felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk. Oltalmi igényünk azokra az eljárásváltozatokra is kiterjed, amelynek során a főreakcióval egyidőben vagy az utólagos kezelési műveletekben a termék egyik izomerjét a másik izomerré alakítjuk. A 4-es helyzetben és/vagy az oxim-részben szabad karboxil-csoportot, illetve a szabad amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik erős mikróbaellenes hatással rendelkeznek, és igen sokféle Gram-pozitív és Gramnegatív mikroorganizmus növekedését gátolják. Ennek megfelelően ezeket a vegyületeket a gyógyászat- 5 ban a mikrobiális fertőzések kezelésére használhatjuk fel. Erre a célra az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit humánés/vagy állatgyógyászati készítményekké, célszerűen orálisan adagolható gyógyszerformákká alakítjuk. 10 A gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat, például orális, parenterális vagy külső kezeléshez felhasználható, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati 15 készítmények például kapszulák, tabletták, drazsék, kenőcsök, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emúlziók és hasonló gyógyszerformák lehetnek. A gyógyászati készítmények adott esetben szokásos segédanyagokat, például stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emul- 20 geálószereket, pufferanyagokat és/vagy egyéb ismert adalékanyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek szükséges napi dózisa a kezelendő rendellenességtől, továbbá a beteg korától és általános egészségi állapotától függően vál- 25 tczik. Tapasztalataink szerint a kórokozó mikroorganizmusok által előidézett rendellenességeket körülbelül 10 mg-os, 50 mg-os, 100 mg-os, 250 mg-os, 500 mg-os és 1000 mg-os egyedi dózisokkal sikeresen kezelhetjük. A hatóanyag napi dózisa általában körül- 30 belül 1—6000 mg/testsúly kg lehet, egyes esetekben azonban ennél kisebb vagy nagyobb dózisokat célszerű alkalmaznunk. Az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatásának igazolására végzett kísérleteket és azok eredmé- 35 nyeit az alábbiakban ismertetjük. 1. Mikróbaellenes hatás vizsgálata A vegyületek mikróbaellenes hatását in vitro körülmények között, agarlemezen végzett kétszeres soro- 40 zathígításos módszerrel vizsgáltuk. A vizsgálandó mikroorganizmusokat éjszakán át triptikáz-szója táptalajon tenyésztettük, majd a tenyészetből oltókacsnyi mintát (10S életképes sejt/ml) vettünk, és a mintával beoltottuk a vizsgálandó ve- 45 gyületet tartalmazó szívinfúziós agar-lemezt. Az egyes kísérletekben fokozatosan változtattuk a vizsgálandó vegyület koncentrációját. A beoltott lemezeket 20 órán át 37 °C-on inkubáltuk, majd az észlelt eredmények alapján meghatároztuk a vizsgálandó vegyületek 50 minimális gátló koncentrációját. Az 1. táblázatban a 7-[2-karboximetoxiimino-2(2- -amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsawal (szín-izomer) végzett vizsgálatok eredményeit soroljuk fel. 55 1. táblázat Mikroorganizmus Minimális gátló koncentráció-g/ml Proteus vulgaris IÁM—1025 0,1 Escherichia coli NIJH JC—2 0,39 Klebsiella pneumoniae 7 0,05 Proteus mirabilis 1 0,025 Escherichia cloacae 60 25,0 5
