185657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
185 657 2 port), aralkil-csoportok (így benzil- és tritil-csoport), szubsztituált feniltio-csoportok, szubsztituált aralkilidén-csoportok, szubsztituált alkilidén-csoportok, szubsztituált cikloalkilidén-csoportok és hasonló jellegű csoportok eltávolítására rendszerint és előnyösen savas hidrolízist alkalmazunk. Savként szerves és szervetlen savakat, például hangyasavat, trifluorecetsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, sósavat és hasonló vegyületeket használhatunk fel. Előnyösen olyan savakat (például hangyasavat, trifluorecetsavat vagy sósavat) alkalmazunk, amelyeket a reakcióelegyből ismert módon, például csökkentett nyomáson végzett desztillációval könnyen eltávolíthatunk. A savat a lehasítandó védőcsoport jellegének figyelembe vételével választjuk meg. A savas hasítást oldószer jelenlétében és távollétében egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként például vizet, a reakcióra kedvezőtlen hatást ki nem fejtő szerves folyadékokat (így metanolt, etanolt, propánok vagy tetrahidrofuránt) vagy a felsorolt oldószerekből készített elegyeket alkalmazhatunk. Ha a védőcsoportot trifluorecetsavval hasítjuk le, a reakciót anizol jelenlétében is végrehajthatjuk. A hidrazinos hidrolízist előnyösen a ftaloil- és szukcinil-típusű védőcsoportok eltávolítására használjuk fel. Bázist rendszerint az acil-csoportok (például a trifluoracetil-csoport) lehasításához használunk fel. Bázisként a korábban felsorolt szervetlen és szerves bázisokat egyaránt alkalmazhatjuk. Redukciót általában a halogén-alkoxikarbonil-csoportok (igy triklór-etoxikarbonil-csoport), helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonil-csoportok (így benziloxikarbonil-csoport), 2-piridil-metoxikarbonil-csoport és hasonló jellegű védőcsoportok eltávolítására alkalmazunk. A redukciót kémiai redukálószerekkel, például alkálifém-bórhidriddel (így nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-cianobórhidriddel), fém (például ón, cink vagy vas) és/vagy fémsó (például krómklorid vagy krómacetát) és szervetlen vagy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav vagy sósav) elegyével vagy hasonló redukálószerekkel végezhetjük, azonban katalitikus módszereket is alkalmazhatunk. Katalizátorokként például Raney-nikkelt, platinaoxidot, csontszénre felvitt palládiumot és hasonlókat használhatunk fel. A védőcsoportok közül az acil-csoportokat általában hidrolízissel távolítjuk el. A halogénnel szubsztituált alkoxikarbonil-csoportokat és a 8-kinoliloxi-karbonil-csoportot azonban rendszerint úgy hasítjuk le, hogy a védett vegyületet nehézfémmel, például rézzel vagy cinkkel kezeljük. Az acil-csoportokat úgy is eltávolíthatjuk, hogy a védett vegyületet iminohalogenid-képző reagenssel, például foszforoxikloriddal, és iminoéter-képző reagenssel, így rövidszénláncú alkanolokkal (például metanollal vagy etanollal) kezeljük, majd szükség esetén a kapott terméket hidrolizáljuk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a hőmérsékletet az eltávolítandó védőcsoportnak és a védőcsoport lehasítására alkalmazott reagensnek megfelelően választjuk meg. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között (például hűtés vagy enyhe melegítés közben) végezzük. Oltalmi igényünk azokra az eljárásváltozatokra is kiterjed, amikor a molekula más védett karboxilés/vagy védett amino-csoportját (-csoportjait) alakítjuk át a megfelelő szabad karboxil- és/vagy aminocsoporttá (-csoportokká) akár a főreakció során, akár utólagos kezelési műveletekkel. 4. eljárásváltozat: Az (10 általános képletű vegyületeket és sóikat úgy is előállíthatjuk, hgoy az (le) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk az R^ szubsztituens részét képező karboxil-védőcsoportot. Az (le) általános képletű vegyületek sói például savaddíciós sók lehetnek, amelyek egyes képviselőit a (Ii) általános képletű vegyületek sóinak meghatározásakor soroltuk fel. A védőcsoportot a karboxil-védőcsoportok lehasításának szokásos módszereivel, például hidrolízissel, redukcióval, Lewis-savak felhasználásával stb. távolíthatjuk el. Ha a karboxil-csoport észter formájában védett állapotban fordul elő, az észteresítő csoportot hidrolízissel vagy Lewis-sav felhasználásával hasíthatjuk le. A hidrolízist előnyösen sav vagy bázis jelenlétében végezzük. A hidrolizishez például a korábban felsorolt szerves vagy szervetlen bázisokat használhatjuk fel. A hidrolízishez savként például szerves savakat (így hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat) és szervetlen savakat (így sósavat, hidrogénbromidot vagy kénsavat) használhatunk fel. A hidrolízist előnyösen víz, a 3. eljárásváltozat ismertetésénél felsorolt valamely oldószer, vagy ezek elegye jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A hőmérsékletet az eltávolítandó védőcsoport jellegének és a lehasításra alkalmazott módszernek megfelelően választjuk meg. Lewis-savat célszerűen a helyettesített vagy helyettesítetlen aril-(rövidszénláncú)-alkilészterek hasítására használunk fel. Ebben az esetben az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját Lewis-sawal, például bórtrihalogenidekkel (így bórtrikloriddal vagy bórtrifluoriddal), titán-tetrahalogenidekkel (így titán-tetrakloriddal vagy titán-tetrabromiddal), ón-tetrahalogenidekkel (így ón-tetrakloriddal vagy ón-tetrabromiddal), alumínium-halogenidekkel (így alumínium-kloriddal vagy alumínium-bromiddal), trihalogén-ecetsavakkal (így triklór-ecetsavval vagy trifluor-ecetsavval) vagy hasonló vegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen kationmegkötő anyag (például anizol vagy fenol) jelenlétében, rendszerint oldószeres közegben hajtjuk végre. Oldószerként a reakcióra kedvezőtlen hatást ki nem fejtő folyadékokat, például nitroalkánokat (így nitrometánt vagy nitroetánt), alkilén-halogenideket (így metilén-kloridot vagy etilén-kloridot), dietil-étert vagy széndiszulfidot használhatunk fel. Az oldószereket adott esetben elegyek formájában is alkalmazhatjuk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy az elegy melegítése közben végezzük. Redukciós módszereket előnyösen a halogén-(rövidszénláncú)-alkilészterek (így 2-jód-etil- vagy 2,2,2- -triklór-etil-észter), az adott esetben nitro-csoporttal szubsztituált aril-(rövidszénláncú)-alkilészterek (így benzil- vagy p-nitro-benzil-észter) és hasonló csoportok hasítására használhatunk fel. 4
