185656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ammoniometil-származékok előállítására

\

185656

1

2. 7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-Z-2-karboxi-prop-2-iloxiiminoacetamido]-3-(3-karboximetiI- piridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát (2. példa);

3. 7/ff-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxi-prop-2-iloxiiminoacetamido]-3-(2-metil-1 -pirazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát (6. példa);

4. 7/J-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxi-iminoacetamido]-3-(2-metil-l-pirazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát (8. példa);

5. 7/J-[2-(5-amino-l,2,4-tíadiazol-3-iI)-2-Z-métoxi-iminoacetamido]-3-(3-brómpiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát (9. példa);

6. 7/?-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(4-hidroximetilpiridiniometiI)-3- -cefem-4-karboxilát (11. példa).

II. Módszer

A) A kísérleti vegyületek in vitro antibiotikus aktivitását Ericson H. M. és Sherris S. C., 1971, Acta Path. Microb. Scand. Section B, Suppl. No. 217, Bd. 1—90, módszere szerint agarhígítási módszerrel DST agarban határoztuk meg. A talált, a kísérleti organizmusok növekedését még gátló minimálkoncentrációkat (MIC = minimum inhibiting concentration) mikrogramm/milliliter (ug/ml) méretben adjuk meg a vizsgált vegyületekre az 1. táblázatban.

B) A kemoterápiás hatásosságot in vivo szisztémiás fertőzések ellen nőstény egereknél (SpF, MR) Zak,

O., és mtsai., 1979, Drugs Exptl. Clin. Res. 5, 45—49, módszere szerint állapítottuk meg. A talált ED50-értékeket milligramm anyag/kg egértestsúly (mg/kg) mértékben meghatározott számú mikroorganizmus ellen szubkután (s. c.) beadás esetén a 2. táblázatban foglaljuk össze.

III. Kísérleti eredmények

I. Táblázat: antibiotikus aktivitás in vitro

Mikroorganizmusok

MIC Cu/ml)

l

2

3

4

5

6

Streptococcus

pyogenes

0,1

1

0,5

0,1

0,05

n. e.

Aronson

Clostridium

perfringens

0,005

0,1

0,05

0,005

0,01

0,01

(anaerob)

Pseudomonas

aeruginosa

1

0,5

2

0,5

0,5

0,1

ATCC 12055 Escherichia coli 205

0,05

1

0,5

0,1

0,1

0,05

2. Táblázat: kemoterápiás hatásosság in vivo egérnél

Fertőző

ED,

so (mg/kg s. c.)

mikroorganizmusok

i

2

3 4 5 6

Escherichia coli 205 K 1075

0,9

2 5

2,4 0,9 n. e.

Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055

>6

30 10

30 10—30 3—10

n. e. — nem vizsgált

Az (I) általános képletű új vegyületek tehát olyan 1 : antibiotikus hatású készítmények hatóanyagai lehetnek, amelyek Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok és kokkuszok által okozott fertőzések kezelésére alkalmasak. Különösen jól használhatók az enterobaktériumok, így a Serratia marescens vagy az Escherichia coli, valamint a Pseudomonas által okozott fertőzések kezelésére.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a funkciós csoportok védve vannak, közbenső termékekként alkalmazhatók olyan (I) általános kép- -- letű vegyületek előállításánál, amelyekben a funkciós

csoportok szabad formában vannak jelen.

A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói előállítási eljárására vonatkozik, ahol a- - képletben

Am jelentése aminocsoport,

T jelentése olyan 1,2,4-tiadiazol-csoport, amely 5- helyzetben Am-mel és 3-helyzetben a — (=N—O—R2)— általános képletű csoporthoz kapcsolódik,

Rj jelentése 2-metíI-l-pirazoIio-csoport, 2-karboxi-metil-l-pirazolio-csoport, 2-etoxi-karbonil-metil-1 -pirazolio-csoport, 3-metil-1 -triazolio-csoport, 4-hidroxi-metil-piridinio-csoport, 3- -karboxi-metil-piridinio-csoport, 4-(2-szulfo-etil)-piridinio-csoport, 3-klór-piridinio-csoport, 3-bróm-piridinio-csoport, 4-karboxi-piridinio-csoport, 3-szuIfopiridinio-csoport vagy 2- -amino-5-karbamoil-piridinio-csoport és

R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 2- -karboxi-2-propil-csoport vagy metil-karbamoil-csoport, emellett az — N—O—R2 általános képletű csoport szin (vagy Z) alakú.

A találmány szerinti eljárás mindenekelőtt a példákban leirt vegyületek, valamint sóik, különösen gyógyszerészetileg elfogadható sóik, előállítására terjed ki.

A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állítjuk elő.

Az a) eljárásváltozat (acilezés)

Valamely (II) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagban a 7/?-amino-csoport adott esetben egy, az acilezést megengedő csoporttal védve van. Ilyen 10 csoportok például a szerves szilil- vagy sztannilcsoportok, továbbá az ilidéncsoportok, amelyek az aminocsoporttal együtt Schiff-bázist képeznek. Az említett szerves szilil- vagy sztannilcsoportok például olyan csoportok, amelyek egy R2 karboxilcsoporttal is képesek védett karboxilcsoportot alkotni. Ezek első6