185656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ammoniometil-származékok előállítására
1 185 656 2 védve lehet; megfelelő anionokként elsősorban erős ásványi savak, így hidrogén-halogenidek anionjai, például a klór- vagy a brómanion, vagy szerves szulfonsavak, így a p-toluolszulfonsav anionjai, jönnek számításba. Előnyös aminovédőcsoportok a szénsavfélészterek acilmaradékai, különösen a (terc-butoxi)-karbonil-csoport, adott esetben például a megadottak szerint helyettesitett benziloxi-karbonil-csoport, például a 4- -nitro-benziloxi-karbonil-csoport vagy a difenil-metoxi-karbonil-csoport, vagy valamely 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, így a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, továbbá a tritilvagy a formilcsoport. A hidroxi-védőcsoportok például az acilcsoportok, így adott esetben, például halogénatommal, helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoportok, így a 2,2,-diklór-acetil-csoport, vagy különösen a szénsavfélésztereknek a védett aminocsoportokkal kapcsolatban megnevezett acilcsoportjai, különösen a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, vagy a szerves szilil- vagy sztannilcsoportok, további a könnyen lehasítható éterező csoportok, így a terc-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, például a terc-butil-csoport, valamint a 2- -oxa- vagy 2-tia-alifás- vagy -cikloalifás szénhidrogéncsoportok, elsősorban az l-(rövidszénláncú)-alkoxi-rö vidszénláncú)-alkil-vagy 1 -(rövidszénláncú)-alkiltio-(rövidszénláncú)-aIkil-csoportok, például a metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, 1-metil-, tio-metil-, 1-metil-tio-etil- vagy 1-etiltio-etilcsoport, vagy az 5—7 gyűrűatomos 2-oxa-vagy 2-tia-cikloalkil-csoportok, például a 2-tetrahidroruranil- vagy a 2- -tetrahidropiranil-csoport vagy a megfelelő tiannalógok, valamint adott esetben helyettesített l-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, így az adott esetben helyettesített benzil- vagy difenil-metil-csoport, mimellett a fenilcsoportok helyettesítőiként például halogénatomok, így a klóratom, rövidszénláncú alkoxicsoportok, így a metoxicsoport és/vagy a nitrocsoport jönnek számításba. Valamely védett szulfocsoport elsősorban észterezett, így alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aromás vagy aralifás alkohollal, például rövidszénláncú alkanollal, vagy szilil- vagy sztannilcsoporttal, így tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoporttal, észterezett szulfocsoport lehet. Valamely szulfocsoportban a hidroxicsoport, miként az észterezett karboxilcsoportban lévő hidroxicsoport, éterezve is lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek sói elsősorban gyógyszerészetileg alkalmazható, nem toxikus-sók, így a savas csoportokkal, például valamely szabad karboxil- vagy szulfocsoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületek sói. Ilyen sók elsősorban a fém- vagy ammóniumsók, így az alkálifém- és alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy a kalciumsók, valamint az ammóniumsók, így ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal képezett sók, mimellett elsősorban alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás primer, szekunder vagy tercier mono-, di- vagy poliaminok, valamint heterociklusos bázisok jönnek a sóképzésre számításba, így a rövidszénláncú alkil-aminok, például a trietil-amin, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, például a 2-hidroxi-etil-amin, bisz-(2-hidroxi-etil)-amin vagy trisz-(2-hidroxi-eiil)-amin, továbbá karbonsavak bázikus alifás észtere', például a 4-amino-benzoesav-2-dietiI-amino-etil-észter, rövidszénláncú alkilén-aminok, például az 1- -etil-piperidin, cikloalkilaminok, például a diciklohexil-amin, cagy benzilaminok, például az N,N’-dibenzil-etilén-diamin, továbbá a piridin típusú bázisok, például a piridin, kollidin vagy a kinolin. A bázikus csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat alkothatnak, például szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy alkalmas szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például a trifluor-ecetsawal, valamint aminosavakkal, így argininnel és lizinnel. Több savas vagy bázikus csoport jelenléte esetén monovagy polisók is képződhetnek. Egy savas csoporttal, például szabad karboxilcsoporttal, és egy bázikus csoporttal, például aminocsoporttal, rendelkező (I) általános képletű vegyületek belső sók formájában, azaz ikerionos formában is jelen lehetnek, vagy a molekula egy része belső sóként, a másik része pedig normál sóként létezhet. Tisztításhoz vagy elkülönítés céljára gyógyszerészetileg alkalmatlan sók is felhasználhatók. Terápiás alkalmazásra azonban csak a gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus sók jönnek számításba, amelyek ezért előnyösek. \zok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a funkciós csoportok szabad, azaz nem védett fo mában vannak jelen, és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható, nem-toxikus sói értékes, antibiotikus határú anyagok, amelyek különösen baktériumellenes antibiotikumok hatóanyagaiként kerülnek alkalmazásra. Ezek az antibiotikumok például in vitro Grampozitív csírák, például Gram-pozitív kokkuszok, így Staphylococcus aureus, sztreptokokkuszok, így Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae és Streptococcus faecalis, ellen, továbbá Gram-pozitív anaerob csírák, így Clostridium perfringens és Peptostreptococcus anaerobius ellen körülbelül 0,05 pg/ml és körülbelül 64 pg/ml közötti koncentrációkban, Gram-negatív csírák, például Enterobacteriaceae, így Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella pneumoniae, Serratia marescens és Enterobacter cloacae, valamint Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae és Neisseria spp., valamint anaerob Gram-negatív csírák, így Bacteroides fragilis, ellen körülbelül 0,005—32 pg/ml koncentrációban, továbbá más Gram-pozitív és Gram-negatív csírák ellen is hatásosak. Ezek az antibiotikumok In vivo, szubkután beadás esetén egérnél, olyan szisztémiás fertőzések ellen, amelyeket Gram-pozitív csírák, így Staphylococus aureus, okoznak, körülbelül 5—100 mg/kg dózistartományban és olyan szisztémiás fertőzések eller, amelyeket Gram-negatív csírák, így Enterobacteriaceae, vagy Pseudomonas aeruginosa okoznak, körülbelül 0,9—100 mg/kg dózistartományban hatásosak. Kísérlet í. A következő antibiotikus hatású vegyületek hatásosságát vizsgáltuk: 7/?-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxi-iminoacetamido]-3-(4-karboxipiridiniometil)-3-cefen-4-karboxilát (1. példa); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
