185656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ammoniometil-származékok előállítására
1 185656 2 káliumhidroxidot és 70 ml vizet, majd az elegyet 5 óra hosszat 40°-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betőményítjük, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot hígított sósavval 8,5- pH-ra állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, 2 n HCI-el 2,0-es pH-ra állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot dietiléterből kikristályosítjuk. Ilymódon az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf-érték 0,60 (szilikagél, szek-butanol/jégecet/víz 67:10:23); Op. 158—160° (bomlik); Ir-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 3,10; 5,85; 8,65 p-nál vannak. c) 2-(5-ierc-butoxikarbomlamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metilkarbamoiliminoecetsav 2,85 g (8,95 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-hidroxiiminoecetsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0—5°-on hozzáadunk 10 ml metilizocianátot és ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyhez n-hexánt adunk és a keletkező csapadékot leszívatással elkülönítjük, majd metilénkloridból átkristályosítjuk, így az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf-érték 0,25 (UPC12-lapok, víz/acetonitril 6:1); Op. 124—127°; Ir-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 5,75; 5,85; 6,40 p-nál vannak. d) 7ß-[2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metilkarbamoiloxiiminoacetamidoJ-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter 1,05 g (3,70 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metilkarbamoiloxiiminoecetsavat és 0,4 ml N-metílmorfolint — 5°-on keverés közben hozzáadunk Vilsmeier-reagens szuszpenzióhoz (amelyet 0,031 ml oxalilkloridból és 0,29 ml N,N-dimetilformamidból állítunk elő 10 ml etilacetátban). Az elegyet 30 percig 0°-on keverjük és ezt követően — 10°-ra hűtjük, majd 1,357 g (3,1 mmól) 7/J-amino-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsavdifenilmetilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 1/2 óra hosszat 0°-on keverjük, utána etilacetáttal hígítjuk, majd egymás után vízzel, 8,0-pH-jú foszfátpufferrel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betőményítjük, majd a nyers termék egy részét preparatív rétegkromatográfiás úton etilacetáttal tisztítjuk. Ilymódon egységes cím szerinti vegyületet kapunk. Rf-érték 0,60 (szilikagél, etilacetát); IR-spektrum (CH2C12): jellegzetes abszorpciós sávok 2,95; 3,10; 5,65; 5,80; 5,95; 8,20 p-nál vannak. e) Nätrium-7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-. metilkarbamoiloxiimmoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát 0,519 g (0,68 mmól) 7^-[2-(5-terc-butoxikarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metilkarbamoiloxi~ iminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsavdifenilmetilészterből 1,1 ml metilénkloridban, 0,37 ml anizolban és 5 ml trifluorecetsavban a 2h/. példában leírt módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. Rf-érték 0,40 (UPC12-lapok, víz/acetonitril 6:1); IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 3,0; 5,67; 6,22; 8,10 p-nál vannak. 4. példa 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(3-karboximetil-piridiniomelil)-3-cefem-4-karboxüát 0,77 g (1,48 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4- -tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 2,63 g (1,93 mmól) 3- -piridilecetsavból és 2,52 g nátriumjodidból 2,15 ml vízben az 1. példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf-érték 0,20 (UPC12-lapok, víz/acetonitril 6:1); IR-spektrum (nujol); jellemző abszorpciós sávok 3,0; 5,67; 6,22 és 9,62 p-nál. 5. példa 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxiprop-2-il-oxiiminoacetarnidoJ-3-(3-metil-l-triazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát 0,573 g (1 mmól) dinátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4- -tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-karboxiprop-2-iloxiimino)acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,3 g (3,57 mmól) l-metil-l,2,3-triazoIbóI és 1,9 g nátriumjodidból 0,3 ml vízben a 2. példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 6. példa 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxiprop-2-iloxiiminoacetamido]-3-(2-metil-l-pirazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát 0,286 g (0,5 mmól) dinátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,-4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxiprop-2-iloxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,4 g (4,8 mmól) N-metilpirazolból és 1,0 g nátriumjodidból kiindulva 0,3 ml vízben a 2. példában megadott módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Rf-érték 0,39 (UPC12-lapok, víz/acetonitril 9:1). 7. példa 7ß-[2-(5-amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(3-metil-l-triazoliometil)-3-cefem-4-karboxilát 0,24 g (0,5 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l ,2,4- -tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,3 g l-metil-l,2,3- -triazolból és 1,9 g nátriumjodidból kiindulva 0,3 ml vízben-az 1. példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
