185656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ammoniometil-származékok előállítására

\

185 656 2

kikristályosítjuk. Hymódon a dm szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,30 (szilikagél, 93:5 arányú kloroform-metanol-elegy) ;

Op. 131—132°;

IR-spektrum (CH2C12): jellegzetes abszorpdós sávok 2,85; 5,85; 6,50; 8,70; 8,90//-nál vannak.

e) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazoL- 10 -3-il)-2-Z-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-iloxiimino)ecetsavm etilészter

1,4 g (6,27 mmól) 2-brómizovajsav-terc-butilészter és 1,84 g (14,03 mmól) finoman porított káliumkar- 15 bonát 12,50 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz légkörben hozzáadjuk 1,70 g (5,62 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxiiminoecetsavmetilészter 7,5 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát és 20 az egészet 14 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet 30°-on nagyvákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml ecetsavetilészterben felvesszük, egymás után vízzel, hígított (1 n) sósavval, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, mag- 25 néziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot körülbelül 5 ml éterből kikristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Op. 142—144°.

f) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-iloxiimino)ecetsav

11 g (22,5 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-iI)2-terc-butoxikarboniIprop-2- -iloxiimino)-ecetsavmetilészter 290 ml metanol és 96 ml 2 n nátriumhidroxid elegyével készített oldatát 50°-on keverjük 6 1/2 óra hosszat. A reakdóelegyet .-,q 35°-on nagyvákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml (desztillált) vízben felvesszük és 200 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A vizes fázist 200 ml ecetsavetilészterrel felülrétegezzük és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az ecetsavetilészteres fázist egymás után vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így a dm szerinti vegyület kristályos formában kiválik;

DC—Rf-érték: 0,2 (szilikagél, kloroform/metanol 4:1);

IR-spektrum (dioxán): jellemző sávok 6,81, 5,74,

3,3, p-nál;

Op. 180—183°.

g) 7ß-[2-(5-terc-butoxikarbomlamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-iloxiimino)-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav

5C

15 ml abszolút metilénklorid, 0,3 ml dimetilformamid és 0,33 ml (7,84 mmól) oxálsavdiklorid szuszpenzióját — 10°-on nitrogéngáz légkörben keverjük 30 perdg. Eztán 1,3 g (3,01 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-1,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-Z-(2-terc-buto- 5;

xikarbonilprop-2-iloxiimino)-ecetsavat adunk a szuszpenzióhoz. A keletkező átlátszó oldatot 30 percig

0—5°-on nitrogéngáz légkörben keverjük. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtetjük 0,87 g (3,19 mmól) lß-amino-cefalosporánsav 18 ml abszolút metilénkloriddal és 3 ml N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamiddal frissen készített oldatát és az elegyet 0—5°-on keverjük nitrogéngáz légkörben 16 óra hosszat. A reakcióelegyet előbb vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban száraz iszappá bepároljuk. Ily módon a dm szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,43 (szilikagél, etilacetát/ecetsav 9:1);

IR-spektrum (nujol); jellemző abszorpciós sávok 5,6; 5,82; 6,04 p-nál vannak.

h) Dinátrium- 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- -ii)-2-Z-(2-karboxiprop-2-iloxiimino)acetamido]-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát

2,3 g (3,55 mmól) 7/?-[2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-iI-oxiimino)-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav 12,54 ml (16,38 mmól) trifluorecet^avval és 2,10 ml (19,28 mmól) anízollaí készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat. A reakdóelegyet 30°-os fürdőhőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot éterrel elkeverjük és a terméket szűréssel elkülönítjük. Ezután a terméket 28 ml metanolban oldjuk és nátrium-etilhexanoá:ot adunk az oldathoz. Az oldatot 50 ml ecetsavetilészterbe bekeverjük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és nagyvákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Rf-érték 0,78 (UPC12-lapok, víz/acetonitril 4:1);

IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpdós sávok 3,04; 5,68; 6,24; 6,57 p-nál vannak.

3. példa

lß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metilkarbamoiloxiimino-acetamido]-3-(4-karboxipiridiniometil)-3-cefem-4-karboxilát (A) és

lß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-(4-karboxipiridiniometil)-3-cefem-4- -karboxilút (B)

1,50 g (2,88 mmól) nátrium-7/5-[2-(5-amino-1,2,4- -tiadiazol-3-il)-2-metilkarbamoiloxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból, 0,49 g (3,98 mmól) izonikotinsavból és 4,90 g (32,7 mmól) nátriumjodidból 4,2 ml vízben az 1. példához hasonló módon az (A) cím szerinti vegyületet állítjuk elő:

Rf-érték 0,30 (UPCt2-lapok, víz/acetonitril 6:1) és a (B) cím szerinti vegyületet kapjuk:

Rf-érték 0,55 (UPC12-lapok, víz/acetonitril 6:1).

A kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő:

b) 2-(5-ierc-buloxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-hidroxi-iminoecetsav

8,0 g (26,46 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxiiminoecetsavmetilészter 175 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 8,6 g

12