185656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ammoniometil-származékok előállítására
185 656 2 (gyártó: Antec-cég amelyek szilikagéllel rétegelt üveglapok, a szilikagél dodecil-triklórszilánnal kezelt (a fordított fázisú kromatográfiához). 1. példa 5 a) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-(4-karboxi-piridiniometil)-3-cefem-4--karboxilát ' 10 0,478 g (1,0 mmól) nátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4- -tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát 1 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 0,17 g (1,39 mmól) izonikotinsav és 15 1,71 g nátriumjodid 0,4 ml vízzel készített és 80°-ra melegített oldatához és az elegyet 2 óra hosszat 70°-on keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml hideg acetonra öntjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. A nyers termék kromatográfiás tisztítása után (szilikágél „Opti UPC12”, víz) az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk. RF-érték 0,25 (UPC12-lapok, víz-acetonitril 6:1 arányú elegye); 25 IR-spektrum (nujol): jellegzetes abszorpciós sávok 3,05; 5,70; 6,25; 9,60/r-nál vannak. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: b) Nätrium-7ß-f2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxi-iminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4- -karboxilát Iß- [2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsavat metanol tartalmú vízben (10 ml metanol/500 ml víz) oldunk és a vizes fázis pFI-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,8-ra állítjuk be. Az oldatot liofilizáljuk és a kapott nátriumsót kromatográfiás úton „Opti UPCI2” szilikagélen 6:1 arányú víz/acetonotril-eleggyel tisztítjuk. Ilymódon az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf-érték 0,30 (UPC!2-lapok, 6:1 arányú víz-acetonitril-elegy). Op. 150°-tól (bomlik) UV-spektrum (metanol): (e): 234 (12240) nm; IR-spektrum (nujol): jellegzetes abszorpciós sávok 3,00; 5,65; 5,95; 6,20; 6,52; 8,10; 9,60/r-nál. a) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxi prop-2-iloxiiminoacetamido]-3-(3-karboximetilpiridiniomeíil)-3-cefem-4-karboxilát 6,6 g (44 mmól) nátriumjodid és 0,58 g (4,22 mmól) 55 piridil-3-ecetsav 1,6 ml desztillált vízzel készített és 80°-ra előmelegített oldatához hozzáadjuk 2,28 g (3,84 mmól) dinátrium-7/?-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-Z-2-karboxiprop-2-iloxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát 4 ml desztil- qq Iáit vízzel külön készített oldatát. Az elegyhez ezután hozzáadunk 0,23 ml ecetsavat (100%) és az egészet 3 óra hosszat 70 °C-on keverjük. A reakcióoldatot —20 °C alá hűtjük és 150 ml acetonba visszük. A képződő csapadékot szűréssel elkülönítjük, 40 ml desztillált 65 vízben oldjuk és liofilizáljuk. A nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk „Opti UPC12” szilikagél, víz) és így az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf-érték 0,19 (UPC12-lapok, víz). IR-spektrum: 2,95; 5,64; 6,27; és 6,52p. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: b) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavmetilészter 30,0 g (115,0 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilami"io-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsav és 350 ml metilénkloid elegyéhez egymás után hozzáadunk 26,16 g N,N’diciklohexilkarbodiimidet, 5,13 ml abszolút metanolt is 1,71 g 4-pirrolidinopiridint és az egészet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 0,5 ml abszolút metanolt és 2,6 g N,N’-diciklohexiI- karbodiimidet adunk az elegyhez és további 60 percig keverjük. A csapadékot leszívatással elkülönítjük, a szűrletet előbb vizes nátriumhidrogénkarbonát■ oldattal, vízzel és utána vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot dietiléterrel ddörzsöljük. Ilymódon az egységes cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf-érték 0,50 (szilikagél, 1:1 arányú toluol-etilacetát-elegy); IR-spektrum (CH2C12): jellegzetes abszorpciós sá\ok 2,90; 5,75; 5,85; 6,50; 8,70/r-nál vannak. c) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxoecetsav-metilészter 20,0 g (73,18 mmól) 2-(5-terc-butoxi-karbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)ecetsavmetilészter és 22,0 g szelendioxid 330 ml abszolút dioxánnal készített szuszpenzióját 3 óra hosszat 95°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot etilacetáttal hígítjuk, előbb vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és betöményítjük. Ilymódon a cím szerinti vegyületet kapjuk hab alakjában. Rf-érték 0,35 (szilikagél, 1:1 arányú toluol-etilacetát-elegy) ; IR-spektrum (CH2C12): jellegzetes abszorpciós sávok 2,95; 5,75; 5,85; 6,50 //-nál vannak. d) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxiiminoecetsav-metilészter 21,8 g (75,88 mmól) 2-(5-terc-butoxikarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxoecetsavmetilészter, 7,48 g hidroxilaminhidroklorid és 9,8 ml piridin 300 ml 95 % etanollal készített szuszpenzióját 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot egymás után hígított sósavval, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal extraháljuk, a kivonatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákt umban betöményítjük. A maradékot dietiléterből 11
