185656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ammoniometil-származékok előállítására
185 656 A találmány új 7/?-aminotiadiazolilacetilamino-3- ammóniometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok, ezek sói valamint az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) általános képletű 7/?-aminotiadiazolilacetilamino-3-ammóniometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok — a képletben Am jelentése aminocsoport, T jelentése tiadiazol-diil-csoport, amely az egyik szénatomon keresztül Am-hez és a másik szénatommal a —( — N—O—R2)— általános képletű csoporthoz kapcsolódik, R[ jelentése 1—4 szénatomos alkil-pirazolio-csoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-pirazolio-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-pirazolio-csoport, 1—4 szénatomos alkil-triazolio-csoport vagy (A) általános képletű piridiniocsoport, amelyben Ra hidroxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal, karboxicsoporttal vagy szulfocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkenilcsoport, karboxi-(l—4 szénatomosj-alkenilcsoport, tiokarbamoil-csoport, halogénatom, karboxicsoport, szulfocsoport, hidroxicsoport, aminocsoport vagy cianocsoport és Rb jelentése karbamoilcsoport vagy hidrogénatom vagy jelentése megegyezik Ra jelentésével és R, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport — és a sóképző csoportokkal rendelkező ilyen vegyületek sóinak találmány szerinti előállítási eljárását az jellemzi, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületben — ahol R, jelentése a fenti, a 7/1-amino-csoport adott esetben egy, az acilezési reakciót megengedő csoporttal védett és a 4-karboxi-csoport adott esetben védett —, a 7/?-amino-csoportot a (III) általános képletű karbonsav acilcsoportját bevivő acilező szerrel — a képletben Am, T és R, jelentése a fenti és a jelenlevő funkcionális csoportok adott esetben védettek — acilezünk, vagy b) valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol Am, T és R2 jelentése a fenti és X2 nukleofil szubsztitúcióval helyettesíthető csoportot jelent és a 4- karboxi-csoport, valamint további funkcionális csoportok adott esetben védettek — az R, csoportnak megfelelő szerves tercier bázissal reagáltatunk és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületben a védett alakban jelenlevő funkcionális csoportokat szabad funkcionális csoportokká alakítjuk át és/vagy valamely kapott sót a szabad (I) általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át és/vagy valamely, sóképző csoportot tartalmazó szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk át és/vagy valamely kapott izomerelegyet az egyes izomerekre választunk szét. A leírásban a szubsztituensek vagy vegyületek meghatározásánál alkalmazott „rövidszénláncú” kifejezés — amennyiben másként nem adjuk meg — olyan szubsztituenseket vagy vegyületeket jelent, amelyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartal- 5 maznak. A leírásban az előzőekben és a következőkben alkalmazott általános definíciók előnyösen a következőket jelentik: Valamely T tiadiazolcsoport például egy 1,2,4-tia- 7 diazol-csoport, amely 3- vagy 5-helyzetben Am csoporttal, illetve —(-N—O—R,)— általános képletű csoporttal kapcsolódik, emellett az Am csoport előnyösen 5-helyzetben kapcsolódik a T 1,2,4-tiadiazolcsoporttal. További T tiadiazolcsoportok az 1,2,3-tia’ 5 diazol-csoportok, amelyek 4- és 5-helyzetben kapcsolódnak az Am csoporttal, illetve a —(=“N—O—R,)— általános képletű csoporttal, valamint a szimmetrikus 1,3,4- és 1,2,5-tiadiazoI-csoportok, amelyek mindenkor a két gyűrűszénatomon keresztül kötődnek az .20 Am, illetve a — (=N—O—R,)— általános képletű csoportokhoz. Az aminocsoporttal helyettesített T tiadiazolcsoport tautomer formában, mint iminocsoporttal helyettesített dihidrotiadiazolocsoport, vagy e két forma elegyének alakjában is jelen lehet. A két Ti tautomer közötti egyensúly függ az adott esetben helyettesített Am aminocsoporttól, valamint külső tényezőktől, így a hőmérséklettől, oldószertől vagy a pH-értéktől. A találmány keretében a tiadiazolcsoportot a leírásban és az igénypontokban csak tiadiazolcsoportként említjük, jóllehet ez a megjelölés a dihidrotiadiazolformát is magába foglalja. R, mint 1—4 szénatomos alkil-pirazolio-csoport például a 2-metil-, 2-etil-, 2-propil- vagy a 2-(terc-butil)-l-pirazolio-csoport. A karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-pirazolio-csoport például a 2-karboxi-metiI-l-pirazolio-csoport. Az 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-l-pirazoIio-csoport például a 2-etoxi-karbonil-metil-l-pirazolio-csoport, vagy a metoxi-karbonil-metil-l-pirazolio-csoport. A 3-(l—4 szénatomos)-alkil-l-triazolio-csoport például a 3-metil-, 3-etil-, 3-propil-, 3-butil- vagy a 3-(terc-butiI)-triazolio-csoport. Az A általános képlet piridiniocsoportjában az Ra : : szubsztituens a piridilcsoport 2-, 3- vagy 4-helyzetében van. Az Ra jelentésében a hidroxi-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, ciano-, karboxivagy szulfocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos .7 alkilcsoport például a hidroxi-metil-, 1- vagy 2- hidrox-etil-, metoxi-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, 2-klór-, 2-bróm- vagy 2-jód-etil-csoport, 2,2,2- trifluor- vagy 2,2,2-triklór-etiI-csoport, ciano-metil-, I- vagy 2-ciano-etil-csoport, karboxi-metil-, 1-karboxi-etil- vagy 2-karboxi-etil-csoport, szulfo-metil-, l-szulfo-etil- vagy 2-szulfo-etil-csoport. Az 1—4 szénatomos alkenilcsoport például a vinil-, allil-, N-propenil-, 1-, 2- vagy 3-butenil-csoport. A karboxi-(l—4 szénatomosj-alkenil-csoport pél- 3c dául a 2-karboxi-vinil- vagy a 3-karboxi-allil-csoport. A halogénatom például klór vagy brómatom. Előnyös (A) általános képletű piridiniocsoportok például a következők: karboxi-(l—4 szénatomos)-alkenil-piridinio-csoport, például a 3-(2-karboxi-vi- nil)-piridinio-csoport, hidroxi-(l—4 szénatomos)-2
