185651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj pirrolo- és pirido-pirazin- és pirazino-azepin-származékok előállítására
185 651 2 feljegyzésre. A vizsgálandó vegyületeket katéterrel a vena jugularis-ba injektáltuk. A vizsgált vegyületek intravénásán beadott 3 mg/kg mennyiségét rövid ideig tartó kezdeti vérnyomás-növekedés után hosszú ideig tartó vérnyomáscsökkenést 5 idéztek elő. A szívritmus kifejezetten és hosszantartóan lassult. A következő táblázat a maximális értéket tartalmazza. 10 Vegyü- Intravénás Vírny0más let adag mg/kg pressziós fázis Hg mm depressziós fázis Szívritmus lassulás percenkénti szivdobbanás A 3 + 61 —20 —116 B 3 +40 —20 —122 C 3 +26 —36 —105 D 3 + 50 — 5 — 55 E 3 + 32 —11 — 70 F 3 + 38 —10 — 78 G 3 + 6 —41 —145 H 3 + 51 —28 —110 15 20 2. Preszinaptikus a-adrenoakceptorokra gyakorolt hatás: Az elektromosan kiváltott tachikardia gátlása: Módszer A noradrenalin-felszabadításának önszabályozó rendszere az adrenerg idegvégződésnél van. A preszi- 30 naptikus er-adrenoreceptorok izgatása a noradrenalinfelszabadulást gátolja, és ezáltal az adrenerg neurotranszmissziót korlátozza. Ennek megfelelően ennek a „feedback receptor”-nak ingerlésekor az adott adrenerg izgatás hatása a következményes szervnél csők- 35 ken. Az elektromosan izgatott patkány-gerincvelővel végzett modellkísérletekben a szíven elektromosan indukált tachikardiát a preszinaptikus a-mimetikusan hatékony anyagok gyengítik. 40 Kísérlet leírása A 350—400 g testsúlyú hím patkányokat 50 mg/kg pentobarbitallal intraperitoneálisan narkotizáltuk, bolygóidegüket elvágtuk, 1 mg/kg atropinnal szubku- 45 tán kezeltük, és légcső-kanült kötöttünk be. Az egyik szem kiemelése után a szemüreget átszúrtuk, az agyvelőt roncsoltuk, és a gerinccsatornán egy fémpálcát toltunk be. Az állatokat mesterségesen lélegeztettük, és 4 mg/kg gallaminnal intravénásán előkezeltük. Az 50 alkalmazott fémpálca átmérője 2,5 mm és beégetett zománccal szigetelt, de a hegyénél 7—8 cm-nyire csupasz volt. Ez a csupasz rész a pálca előretolásakor az utolsó nyakcsigolya és az első mellcsigolya magasságába került. Az állatok nyakbőrébe beleszúrt ellen- 55 elektróddal szemben stimulátor segítségével szupramaximálisan (50 Volt négyszögimpulzus, 2 ms; 0,2 Hz) 25 másodperc időtartamig izgattunk. A vérnyomást elektromechanikus nyomásátalakító segítségével az artéria carotis-on mértük. Az érverés go lüktetése a szívritmust folyamatosan regisztráló tachográf készüléket hozott működésbe. Mindkét jelt egy többcsatornás írókészülék regisztrálta. Djo-ként az elektromosan előidézett tachikardiát 50%-osan gátló adagmennyiséget jelöltük. 55 Az elektromosan kiváltott tachikardia gátlása (Dso) A 28 pg/kg intravénás adagmennyiség G 670 pg/kg intravénás adagmennyiség 3. Posztszinaptikus a-adrenoreceptorokra gyakorolt hatás: Vérnyomásnövelés patkány-gerincvelő kísérletekben: Módszer Patkány-gerincvelő modellkísérletekben a posztszinaptikus a-adrenoreceptorok izgatása után fellépő vérnyomásnövekedést mértük. Kísérlet leírása A 200—250 g testsúlyú hím patkányokat 1,2 g/kg uretánnal intraperitoneálisan, 1 mg/kg atropinnal szubkután narkotizáltuk. Ezután megnyitottuk a hátgerinccsatornát, majd Ci-nél a gerincvelőt átvágtuk, és a medulla oblongata-t és az agyvelőt fémszondával roncsoltuk. Az állatokat mesterségesen lélegeztettük; egy vena jugularis-ba polietilén-katétert kötöttünk be; a vérnyomást egy artéria carotis-on Statham-elemmel Grass-poligráf készülék segítségével regisztráltuk. Djo-ként az artériás vérnyomást 30 Hgmm-rel növelő adagmennyiséget jelöljük. Anyag Vérnyomásnöveló hatás (D30) A 480 pg/kg intravénás adagmennyiség B 2,6 mg/kg intravénás adagmennyiség G 1,4 mg/kg intravénás adagmennyiség 4. Akut toxicitás A vizsgálandó vegyületek akut toxicitását egerekkel végzett állatkísérletekben perorális, illetve intravénás beadás után határoztuk meg. A megfigyelés időtartama 14 nap volt. Anyag LDjo A 215 mg/kg intravénás adagmennyiség 1250 mg/kg perorális adagmennyiség Farmakológiai tulajdonságaik alapján az I általános képletű új vegyületek, valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik szív- és vérkeringés-betegségek, angina pectoris jellegű panaszok kezelésére, valamint a szívritmus lassítására alkalmasak. Erre a célra ezeket a vegyületeket adott esetben más hatóanyagokkal kombináltan a szokásos gyógyszerészi készítmények, például drazsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok vagy oldatok alakjában lehet feldolgozni. Az egyes adagmennyiség felnőtteknél 0,2—10 mg, előnyösen 0,2—5 mg lehet, naponta 1—3-szor beadva. A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről ismertetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 5
