185645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-hidroxi-13-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
1 185 645 2 A találmány szerint az (A) képletű prosztánsav származékait állítjuk elő, melyeket a konvenció szerint (B) képlettel is szoktak ábrázolni. A találmány szerint (I) általános képletű 11-hidroxi-13-oxa-prosztaglandinokat állítunk elő — ahol a képletben X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; Xi jelentése hidrogénatom, és Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. Az utóbbi mintegy 15 évben a prosztaglandinokat intenzíven kutatták. Az ezen a területen kifejtett kémiai munka eredményeképpen számos prosztaglandin és analógjainak előállítására totál-szintézist dolgoztak ki. Mivel a tromboxan (TXA2) és prosztacíklin (PGI2) fiziológiai hatása egymással ellentétes, jelentős kutatómunkát folytattak a fenti típusú vegyülettel kapcsolatban. Az élő szervezet mindkét anyagot arachidonsavból bioszintetizálja endoperoxidon (PGH2) keresztül. A tromboxánck az ember vörösvérlemezkéiben keletkeznek és vérlemezke-aggregációt okoznak, míg a prosztaciklin, amely az érfalakból szabadul fel, gátolja ezt az aggregációt. így elméletileg ez a két anyag szabályozza egymás képződését és ha ebben a szabályzó folyamatban zavar keletkezik, akkor a TXA2-PGI2 egyensúly felbomlik és ez keringési betegségekhez, például trombózishoz vagy infarktushoz vezet. Az irodalomban már leírtak 13-heteroatomot tartalmazó prosztánsav-származékokat, amelyek látszólag hatnak a trombocita aggregációra: 2 028 805 A sz. nagybritanniai szabadalmi bejelentés és J. Med. Chem. 22. kötet, 11. szám, 1402-1408. oldal (1979). A 2 028 805 A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben a heteioatom nitrogén, még a J. Med. Chem. irodalomban a kérdéses heteroatom oxigén és a 9- és 11- helyzet között egy két-nitrogénatomos híd rögződik, amely ezáltal 9, 11-azo-szárrnazékot ad. Azt találtuk, hogy a prosztánsav-származékok egy új típusa, azaz az olyan 11-hidroxi-prosztánsav-származékok, amelyekben a 13>helyzetű szénatom helyett oxigénatom szerepel, a prosztaglandinoknál általában meglévő farmakológíai tulajdonságokkal rendelkeznek, közelebbről gátlólag hatnak a trombocita aggregációra és/vagy hörgőtágító Íratást mutatnak. A farmakológíai tulajdonságaik következtében a találmány szerint előállított 13-oxa-prosztaglandin-származékok alkalmazhatók a légzőrendszer, különösen az asztma kóros állapotainak kezelésére. A vegyületeket továbbá trombózis-ellenes szerként használhatjuk keringési betegségek vagy miokardiális infarktus kóros állapotának megelőzésére és kezelésére. A találmány szerint tellát olyan gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyek hatóanyagként a 13-oxaprosztagíandin-származékot tartalmazzák hatásos menynyiségben és a készítményt hörgőtágításra és trombocitaaggregáció gátlásra használjuk. A napi dózis 0,1—40 mg/kg között változhat orális adagolásnál és 0,3-120 mg között változik aeroszolos adagolásnál. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az állatgyógyászatban is felhasználhatjuk és a gyógyszerilletve állatgyógyászati készítmények az (!) általános képletű oxaprosztaglandinon kívül vagy gyógyászatilag elfogadható sóikon kívül gyógyászati hordozót vagy segédanyagot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületeket az új (la) általános képletű ciklopentén-származékokból állíthatjuk elő, ahol R jelentése -CH2Ri képletű hidroxi-védőcsoport és ahol R( jelentése aril- vagy aralkilcsoport, B jelentése -CH vagy (1) képletű csoport és A jelen- 11 O tése — ha B jelentése —CH, akkor A jelentése >CH2 i I! O vagy (2) képletű csoport, és ha B jelentése (1) képletű csoport, akkor A jelentése (2) képletű csoport, >CH2, > C = vagy > CH ... OH. Rt jelentésében az arilcsoport jelenthet például adott esetben metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot és az aralkilcsoport jelenthet adott esetben az aromás gyűrűn metilcsoporttal szubsztituált benzilcsoportot. R előnyös jelentéseként a benzilcsoportot említhetjük meg. így az (la) általános képletű vegyületek közül előnyösek az alábbi vegyületek: 2-forrnil-4-(R)-benziloxi-2-ciklopentenon-etilénditioacetál (az alábbiakban „Synthon A”); 2-formil-propilénacetál-4(R)-benziioxi-2-ciklopentenon-etilén-citioacetál (alábbiakban „Synthon B”)í 2-formilpropilénaceíál-4(R)-benziloxi-2-ciklopentenon (alábbiakban „Synthon C”); 2-formilpropilénacetál-4(R)-benziloxi-2-ciklopentanol (alábbiakban „Synthon D”)í l-formil-3-(R)-benziloxi-l-ciklopentén (alábbiakban „Synthon E”); l-íormilpropilénacetál-3(R)-benziloxi-l-ciklopentenon (alábbiakban „Synthon F”). Az (la) általános képletű ciklopentén-származékok előállítását külön bejelentésben védjük. Az (J) általános képletű 13-oxa-prosztaglandinokat az alábbi eljárással állíthatjuk elő A Synthon B-t vagy Synthon F-et először tetrahidrofnránban 0-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsék= Jeten bór-hidriddel kezeljük és az így keletkezett boránt h drogén-peroxiddal nátrium-hidroxid jelenlétében 0 C- tcl szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten oxidáljuk és így (XVI) általános képletű cíklopentán-szánnozékot ~ ahol D jelentése (2) képletű csoport vagy >CH2 és Rj jelentése a fenti — kapunk. Ezután a (XVI) áliaiános képletű vegyületeket az előállítani kívánt (I) általános képletű 13-oxa-proszíaglandin szerkezetének megfelelően különböző eljárásoknak vetjük alá. I. Ha X és X[ hidrogénatom és Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport a) A (XVI) általános képletű vegyületeket n-halogénheptán-származékkal reagáltatjuk és: ha D jelentése >CH2, akkor-(XXII) általános 2(R)-heptiloxi-ciklopeitán-származékot kapunk — ahol Z’ és Rj jelentése a fenti —, ha D jelentése (2) képletű csoport, akkor (XVIII) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekből visszafolyató hűtő alatti Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával végzett redukció után egy XXII és XXIIa általános képletű vegyületből álló nem-ízolált elegy keletkezik, ahol Z’ és R, jelentése a fenti, ezt az elegyet atmoszféra-nyomáson Adams-platina-katalizátor alkal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
