185645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-hidroxi-13-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
1 185 645 2 mazásával (klórplatinasavból előállított platina-oxid katalizátor) hidrogénezzük és így (XXII) képletű vegyületeket kapunk. b) Ha a (XXII) képletű vegyületet megfelelő sav, például trifluorecetsav vagy hangyasav jelenlétében hidrolizáljuk, akkor (XXIII) általános képletű 2(R)heptiloxi-származékot - ahol Z' és Rí jelentése a fenti - kapunk. c) A (XXIII) általános képletű vegyületeket iners atmoszférában (5-karboxipentil)-trifenilfoszfónium-bromid dianionjával kezeljük szobahőmérsékleten, vízmentes oldószer, például etiléter vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében a Wittig-reakció feltételei mellett és így (XXIV) általános képletű l(S)-(6-karboxi-l-hexenil)- 2(R)-heptiloxi-származékot — ahol Z' és Rj jelentése a fenti - kapunk. d) A (XXIV) általános képletű vegyületek - amelyek a (XXXV) általános képletű vegyületek körébe tartoznak — hidroxilcsoportjainak védőcsoportjait szobahőmérsékleten platina-csontszén vagy palládium-csontszén alkalmazásával hidrogenolízissel eltávolítjuk megfelelő közegben, például ecetsav és etanol jelenlétében és így (D) képletű l(S)-(6-karboxihexil)-2(R)-heptiloxiszármazékot. kapunk — ahol Z jelentése a fenti — és amely vegyület megfelel a kívánt (I) általános képletű 13-oxa-prosztaglandinnak. II. Ha X jelentése hidroxilcsoport, X! jelentése hidrogénatom és Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport Ezeket a vegyületeket a (XXV) általános képletű 2(S)-formilpropilénacetál-3(R)-heptiloxi-ciklopentánszármazékokból - ahol Z' és Rj jelentése a fenti — kiindulva állítjuk elő, amely vegyületeket az alábbi módon kapjuk: a) A Synthon D szabad hidroxilcsoportját R-Br általános képletű bromiddal — ahol R jelentése a fenti, előnyösen benzilcsoport - alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében előnyösen 0 °C-on aprotikus oldószerben, például N.N-dimetÜ-formamidban, dimetilszulfoxidban vagy hexametiién-foszforamidban védjük és így (XXVIII) általános képletű 2-formilpropilénacetál- 2-cik)opentén-származékot — ahol Rí jelentése a fenti - kapunk. b) A (XXVIII) általános képletű vegyületet a Synthon B-vel vagy F-el kapcsolatban leírt módon bórhidriddel kezeljük és így (XXIX) általános képletű 2(S)-formilpropüénacetál-3 (R)-hidroxi-ciklopentán-származékot kapunk — ahol Rj jelentése a fenti —. c) A (XXIX) képletű vegyületet n-halogénheptánszármazékkal kezeljük és így a (XXV) általános képletű 2(S)-formilpropilénacetál-ciklopentán-származékot kapjuk. A (XXV) képletű vegyületeket ezután az alábbi reakcióknak vetjük alá. a) Megfelelő sav, például trifluorecetsav jelenlétében hidrolizáljuk és így (XXX) általános képletű 2(S)-formüciklopentán-származékot kapunk — ahol Z' és Rj jelentése a fenti b) A (XXX) általános képletű vegyületet iners atmoszférában (5-karboxipentil)-trifenilfoszfónium-bromid dianionjával kezeljük szobahőmérsékleten, iners vízmentes oldószerben, például etiléterben, a Wittig-reakció körülményei mellett és így (XXXI) általános képletű 2(S)(6-karboxi-l-hexenil)-ciklopentán-származékot — ahol Z' és Rí jelentése a fenti — kapunk. c) A (XXXI) képletű vegyület - amely a (XXXV) általános képletű vegyület körébe tartozik - hidroxilcsoportját platina-csontszén vagy palládium-csontszén katalizátor alkalmazásával szobahőmérsékleten megfelelő oldószerben, például ecetsav etanolos közegben hidrogenolízissel eltávolítjuk és így (XXXII) általános képletű 2(S)-(6-karboxihexil)-3 (R)-heptiloxi-származékot kapunk - ahol Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport — és ez megfelelő a kívánt (I) általános képletű 13-oxa-prosztaglandinnak. Az (I) általános képletű heteroprosztaglandinok gyógyászatilag elfogadható sóit a megszokott módon állíthatjuk elő, ha az (I) általános képletű savat megfelelő alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. A találmány szerint előállított 13-oxa-prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságait az alábbi kísérletekkel vizsgáltuk. Hörgőtágító hatás Ezt a hatást úgy határoztuk meg, hogy előzőleg karbachollal, azaz karbamoilkolin-hidrokloriddal összehúzott izolált tengcrimalac légcsőn kiváltott elernyesztő hatást igazoltuk. Erre a célra a légcsőszövet 3 mm széles spirális csíkjait egy túlélést biztosító közegben tartottunk. A tengerimalac légcsőkészítmények izometriás tenzióját folyamatosan regisztráltuk. Mindegyik készítménynél 8 g kezdeti tenziót alkalmaztunk. Egy 60 perces pihenési periódus után a karbachol fürdőbe adagolásával szubmaximális összehúzódást kaptunk. Amikor a készítmény kontraktilis reakciója redukálható lett, a fürdőhöz (I) általános képletű 1 l(R)-hidroxi-13-oxa-prosztánsavat adtunk vagy akkor, amikor a karbachollal indukált összehúzódás a maximális volt az elernyesztő hatás felbecslése céljából, vagy amikor a készítmény teljesen elernyedt a sav bazális tónusra gyakorolt hatásának kiértékelése céljából. Ilyen körülmények mellett a ll(R)-hidroxi-13-oxaprosztánsav a tengerimalac tracheaiis készítmény bazális tónusának mérsékelt csökkenését idézte elő. Ennek a csökkenésnek az amplitúdója a prosztánsav-származék alkalmazott dózisától függött. Továbbra 1 l(R)-hidroxi-13-oxa-prosztánsav relaxáló hatása 10 s és 4X10“5 mól savkoncentrációnál a 8X10-8 mól karbachollal összehúzott készítményre szintén mérsékeltnek mutatkozott. Ezenkívül azt találtuk, hogy a relaxáló hatás nem volt hasonló a (32 -adrenoreceptor stimuláló hatáshoz, mivel 10~5 mól propranolol jelenlétében a relaxáló hatás egyik kísérletben sem módosult. Trombocita aggregációt gátló hatás' A tesztet in vitro végeztük citrát-tartalmú humán plazmával és aggregálószerként trombint használtunk. Az aggregációt a trombocitákban dús plazma frakció inkubálása után végeztük. Az inkubálás 20 percig tartott és szobahőmérsékleten történt 5 pl 1 l(R)-hidroxi- 13-oxa-prosztánsav dimetil-szulfidos 1 mg/ml koncentrációjú oldatának jelenlétében. A kontrollokat 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
