185640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pentapeptidek előállítására
1 185 640 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új pentapeptidek — ebben a képletben D (a) általános képletű csoport; a képletben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Z adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent; és E Met-ol vagy Met(0)-ol-csoport, az N“-amidino-Tyr, D és E L-konfigurációjúak - valamint savaddíciós sóik előállítására. Megjegyezzük, hogy amikor a találmány szerinti polipeptideket pentapeptideknek nevezzük, az E aminoalkohol-csoportot aminosavszármazéknak tekintjük. Hasonló szerkezetű pentapeptideket ismertet a 27 02 711 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat. Mint a későbbiekben ismertetjük, a találmány szerint előállított vegyületek előnyös biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a lutcinizáló hormon kiválasztását gátolják, és így gyógyászatilag hatásos vegyületek. Az I általános képletű pentapeptidekben R 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, Z előnyösen fenilcsoport vagy p-fluor-fenilcsoport. Az 1 általános képletű pentapeptidek savaddíciós sókat képezhetnek. Savaddíciós sókat például szerves, polimer vagy szervetlen savakkal képezhetnek. Ilyen savaddíciós sók például a hidrokloridok és acetátok. A találmány szerint az I általános képletű pentapeptideket a peptidkémiában ismert módszerekkel vagy azok nyilvánvaló kémiai megfelelőivel lehet előállítani; így a következő műveletekből álló eljárásokkal; a) egy I általános képletnek megfelelő szekvenciájú védett pentapeptidről az összes jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk; b) két peptidfragmenst, amelyek mindegyike legalább egy amínosav- vagy' aminoalkohol-maradékot tartalmaz védett vagy' szabad formában, kondenzálunk az 1 általános képletnek megfelelő szekvencia sorrendjében, és szükség esetén az összes jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk; c) egy védett vagy szabad formában lévő és u I általános képletnek megfelelő szekvenelájú pentapeptidet, amelyben E metioninol maradékot jelent, oxidálunk, és a megfelelő olyan pentapeptidet kapjuk, amelyben E egy metioninol-szulfoxid-csoportot jelent; szükség esetén a jelenlévő összes védőcsoportot eltávolítjuk; d) egy védett vagy szabad formában lévő, és az I általános képletnek megfelelő szekvenciájú pentapeptidet, ahol az első aminosav-maradék szabad Tyr, olyan reagenssel reagáltatjuk, amely képes az amidinocsopoxt bevitelére a pentapeptid N-terminálisánál, és szükség esetén a jelenlévő összes védőcsoportot eltávolítjuk; és a kapott pentapeptidet szabad formában vagy savaddíciós sójaként kinyerjük. A fenti eljárásokat például a kísérő példákban leírtak szerint valósíthatjuk meg. Amennyiben a kiindulási vegyületek előállítását részletesen nem ismertetjük, ezek a vegyületek ismertek és a szakember számára ismert módon előállíthatok és tisztíthatok, A d) eljárás megvalósításához alkalmas reagens például az l-amidino-3,5-dimetil-pirazol, előnyösen só, például nitrát formájában alkalmazva. A reakció kényelmesen elvégezhető oldószerben, amely a reakciókörülmények között a reakciókomponensek szempontjából iners, így például dimetilformamidban.2 A találmány szerinti pentapeptidek, valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek az állatkísérletek eredményei szerint. Különösen a luteinizáló hormon (LH) kiválasztását gátolják és a központi idegrendszerre depresszáns hatást gyakorolnak, mint ahogy azt a következő vizsgálati módszerekkel kapott eredmények is mutatják. 1. LH-kiválasztás t gátló hatás; peteérés gátlása patkányban 200-250 mg-os felnőtt patkány nőstényeket, melyek bizonyítottan szabályos, 4-napos oestrus ciklussal rendelkeznek, standard körülmények között tartunk (14 óra világosság, (04.00 -18.00), 24 °C, 55-60% relatív nedvesség), ételt és vizet tetszés szerinti mennyiségben fogyaszthatnak. A vizsgálandó vegyületet szubkután adjuk be az oestrus előtti fázisban, 13 és 16 órakor. 20 órával az első dózis beadása után a patkányokat megöljük, a petevezetékeket kivesszük és a bennük található petesejt összes számát mikroszkóp segítségével meghatározzuk. Az értékelés „minden vagy semmi” elv alapján történik, csak akkor tekintjük az ovulációt gátoltnak, ha petesejtet nem találunk. Dózisonként öt patkányt használunk. 2. CNS-depresszáns hatás Ezt a hatást az egerek és patkányok spontán viselkedésében bekövetkező változások megfigyelésével tanulmányoztuk (P.O.T.-teszt) Nodide, J. H. és munkatársai által az „Animal and Clinical Pharmacological Techniques in Drug Evaluation” (Chicago, 1964) című könyvben és a „Psychopharmacologia”, 13, 222—257. (Berlin, 1968) irodalmi helyen leírt elveknek megfelelően. Az említett pentapeptidek, észterek, sók és komplexek a fentieknek megfelelően olyan egyedek kezelésére alkalmasak (i), akiknél a kór LH-kiválasztással kapcsolódik össze, vagy azáltal modulált» vagy amellyel együtt jár az LH-klválasztás fiziológiai szabályozása, Így például prosztat.a-túitengés vagy klimaxos tünetek kezelésére, különösen a post-menopausaJis hőhullámok kezelésére, például Tataryn és munkatársai („Thermo regulatory mechanism and their Therapeutic Implications, 4th. Int. Symp. on the Pharmacology of Thermoregulation, Oxford, 1979”, kiadó; Karger, Basel, 1980, 202-207. oldal), és Casper és munkatársai [„Science”, 205, 823- 825 (1979)] által közölt vizsgálatokkal összhangban és (ii) pszichofarmakonként, például pszichotikus állapotok kezelésére. Mindkét felhasználás esetén [(i) és (ii)] a dózis 0,1 és 10 mg pentapeptid vagy észter között változik, amely kényelmesen adagolható napi 2-4 alkalommal dózisegység formájában, vagy nyújtott hatású készítmény formájában. Orális adagolás céljára például az alkalmas dózisegység 0,025-5,0 mg pentapeptidet vagy észtert, vagy azzal ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót vagy komplexet tartalmaz szilárd és folyékony gyógyszerészeti hígítóval vagy hordozóval együtt. Ilyen készítmények lehetnek például oldatok vagy tabletták. Az eddigiekkel összhangban jelen bejelentés tárgyát képezi továbbá gyógyászati készítmények előállítása, amelyek egy pentapeptidet vagy savaddíciós sóját tartalmazzák hatóanyagként. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
