185636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cimetidin-hidrát (cimetidin-H) előállítására
1 185 636 2 A találmány tárgya eljárás a hisztamin H-2 receptort gátió cimetidin új monohidrátjának, a cimetidin H-nak az előállítására. A cimetidinnek több módosulata ismeretes az irodalomból. A 2 742 531 számú NSZK-beli közrebocsátási irat szerint a gyógyszerészeti célra legjobban alkalmazható A-módosulat vízmentes közegből kristályosítva keletkezik, míg vizes közegből a B-, illetve a C-módosulat válik ki. Ugyancsak a cimetidinnek vízből történő kicsapásával foglalkozik a Gazz. Chim. Ital. 109 535 (1979) közlemény is, mely már 4 módosulatot ismertet. A cikk konklúziója az, hogy a vízből kapott anyagok kristályszerkezete véletlenszerűen alakul ki, az egyes módosulatok reprodukálhatósága teljesen bizonytalan. Egyébként a cikkben ismertetett módosulatok közül három azonos a fent megnevezett NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetettel, míg a negyedik, nem-definiált technológiai körülmények között kapott — kristályvizet is tartálmazó - módosulat egykristály-röntgendiffrakciós analízisét az Acta Crystallographia B 36 1223 (1980) közli. Ismert, hogy a cimetidin előállítási eljárásai közül gyakorlati jelentősége a 804 144 sz. belga szabadalmi leírásban közölt módszereknek van. Nevezetesen az a) N - ciano - N ' - {2 - [(5 - metilimidazol - 4 - il) - metiltio ] - - etil} - S metil - izotiokarbamid reakciója alkoholban metilaminnal; b) 4-metil-5-[(2-aminoetil)-tiometi]]-imidazol és N-ciano-N',S-dimetil-izotiokarbamid reakciója acctonitrilben huzamos ideig tartó forralással ; c) N - metil - N' - (2 - [(5 - metilimidazol -4 - il) - metiltio ] - -etil}-tiokrbamid és ólomciánamid rakciója dimctil-formamid és acetonitril elegyében. Valamennyi eljárást vízmentes közegben hajtják végre. Míg a b) eljárás szerint a terméket kromatográfiás tisztítás után mindössze 20 %-os termeléssel [J. Med. Chem. 20, 901 (1977)] kapják, a c) eljárás termelése (40 %) is elmarad a zárólépésben megkívánt hatékonyságtól, ezenkívül az ólomtartalmú reagens alkalmazása is hátrányos a zárólépésben. Bár az a) eljárás kitermelés szempontjából problémamentesnek tűnik, a reakció levezetése és a reakcióelegy feldolgozása azonban már közelről sem az. A 804 144 számú belga szabadalmi leírás szerint [1. példa (c) (ii) pont] a reakciót huzamos időn át szobahőfokon, nagy feleslegben adott metilaminnal alkoholban hajtják végre, a reakcióelegyet bepárolják és a visszamaradó anyagot izopropanol-petroléter elegyéből kristályosítják át. E módszer hátrányai a következőkben foglalhatók össze: a szobahőfokon végrehajtott reakció során a rendszerből a metilmerkaptán nem távozik el, és a reakcióelegy bepárlása során a két gáz eltávozása olyan rohamossá válik, hogy megkötésük nem oldható meg. A cimetidint, mint a reakció termékét, bepárlási maradékként kapják meg, mely az összes szennyezést és mellékterméket tartalmazza. Ezektől a 804 144 számú belga szabadalmi leírás idézett példájában leírt módon nem lehet megszabadulni, a kristályosítás nem eredményez megfelelő minőségű terméket. A cimetidin vízmentes közegben való előállítása során a vegyület átkristályosítása és bizonyos mértékű, de nem kielégítő, tisztítása megoldható vízmentes szerves oldószerből való átkristályosítással, amikor is a gyógyszerészetileg alkalmazható cimetidin-A kristályforma állítható elő. A cimetidin kémiai előállításának javítására irányuló munkánk során azt találtuk, hogy amennyiben az N-ciano-N '- {2 - [(5 - metilimidazol -4- il) - metiltio]-etil) - S- metil - -izotiokarbamidot vizes közegben reagáltattuk metilaminnal, úgy olyan hőmérsékleti viszonyokat tudtunk találni, amelyek mellett a metilmerkaptán fejlődés egyenletessé vált és ezzel megsemmisítése kémiai átalakítás (égetés, "hipokloritos oxidáció) útján kedvezőbben lett végrehajtható, mintha lökésszerűen fejlődött volna. A metilamin ugyanis szobahőfokon vagy afelett is késlelteti (laza sóképzés útján) a metilmerkaptán eltávozását, alkoholos közegben végzett melegítés során éppen a reagens metilamin is jelentős mértékben távozik, míg vizes közegben a forrásponttól távolabb érhető el a metilmerkaptán eltávozásához szükséges hőmérséklet (50— 60 °C), így a metilamin gazdaságosabban, kisebb felesleggel használható fel. így 2—5 mól metilamin elégséges a gyors és teljes átalakításhoz, szemben az irodalomban szereplő több mint 10 móllal. A vizes közegben végrehajtott eljárás előnyei nemcsak biztonságtechnikai, illetve környezetvédelmi vonatkozásnak, és nemcsak a felhasznált metilamin mennyiségének csökkentésében jelentkeznek, hanem abban is, hogy a kinyert cimetidin tisztább lesz. A reakció során ugyanis melléktermékként S,S'-bisz-[2-(N-ciano-N'-metil)-guanidino-etiI]-diszulfid keletkezik, melynek előállítását (nem kielégítő tisztaságban) a 29 44 257 számú NSZK-beli közrebocsátási irat írja le. E szennyező anyag keletkezéséhez azonban nem szükséges a szintézis előtermékéhez használt ciszteamin-hidroklorid diszulfiddal szennyezett volta (minthogy keletkezése ebből, ciánimidoditioszénsavdimetilészterbői és metilaminból is felírható), hanem felismerésünk szerint a cimetidin oldallánc C—S kötésének hasadásával is kialakulhat. A különféle nukleofilek cseréje a Mannichtípusú vegyületek körében jól Ismert. Azt találtuk, hogy e szerves oldószerekben a kívánt termékkel együtt kristályosodó anyagtól éppen vizes kristályosítással, vagy vizes közegben végzett reakcióval és a szárítás előtt a metilamin alapos kimosásával szabadulhatunk meg. Kísérleteink tanúsága szerint az etilacetát:aceton:víz = = 5:4:1 futtatóelegyben, Kieselgel 60F 254 adszorbensen 0,45 Rf értéknél (UV denzitometriásan 225 nM-en mérve) jelentkező melléktermék aránya metilaminoldattal való forralás vagy metilamin jelenlétében végzett szárítás során számottevően megnő. A cimetidin előállítása vizes metilaminnal mind a reakció lefolytatása, mind nagyobb tisztaságú anyag kinyerése folytán előnyös. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a vizes, adott esetben metilamint is tartalmazó homogén oldatból jégre öntéssel az oldatból nem főtömegében amorf cimetidin-B, hanem a cimetidin új monohidrátja (cimetidin-H) kristályosodik ki, amelyből a cimetidin-A átkristályosítással egyszerűen előállítható. A találmány tárgya tehát eljárás N-ciano-N'-metil-N”-{2-[(5-metil-imidazol-4-ií)-metiltio]-eti!}-guanidin (a továbbiakban: cimetidin) új hidrátjának, cimétidin-H- nak az előállítására, amely abban áll, hogy az N-ciano-N’-{2-[(5-metilimidazol-4-il)-metiltio]-etil)-S-metil-izotiokarbamid és metilamin vizes közegben végzett reakciója során nyert cimetidin túltelített, 20 °C-nál hidegebb, 5 10 15 20 25 33 3 5 40 45 50 56 60 6í 2
