185636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cimetidin-hidrát (cimetidin-H) előállítására
1 185 636 2 előnyösen 10 °C alatti hőmérsékletű vizes oldatából a kívánt cimetidin-H-t kikristályosítjuk. Amennyiben a cimetidintartalmú oldatot viszonylag lassan hűtjük le, úgy a cimetidín-B módosulata válik ki. Ha a reakcióelegy lehűl kb. 20 °C-ra, vagy az alá, anélkül, 5 hogy kiválás megindulna, akkor az oldatból cimetidin-H válik ki. Amennyiben a túltelített oldat hőmérséklete 10 °C fölött van, úgy számolni kell azzal, hogy a kivált kristályok egy része nem cimetidin-H lesz. A legelőnyösebb hőmérséklet-tartomány a 10 °C alatti oidathőmér- 10 séklet. A cimetidin-H leválasztásának hatékony módja a cimetidin forró vizes oldatának jégre öntése. A jégre öntést az oldat súlyával nagyságrendileg megegyező súlyú jégre végezzük el, számottevő sebességgel. A cimetidin-H 15 könnyen felismerhető, mert jól ülepedő csapadékot képez, melynek szűrőn való kimosása nem okoz számottevő gondot. A cimetidin-H-csapadék nagy szárazanyagtartalma lehetővé teszi a leszűrt anyag szárítás nélküli közvetlen átkrístályosítását cimetídin-A-vá. Az oldatból 20 kinyert és legfeljebb 30 % vizet tartalmazó cimetidin-H célszerűen alkoholos, előnyösen izopropanolos átkristályosítássai alakítható át az A-módosulatú termekké. A cimetidin-H infravörös spektrumát az 1. ábrán, röntgenogramját a 2. ábrán tüntetjük fel. 25 Az infravörös spektroszkópiás vizsgálatokat úgy végeztük, hogy a minták 1 mg-ját 300 mg KBr-mal homogenízátuk és pasztillákat készítettünk. A pasztilláról spektrofotométerrel készült a színkép. A röntgendiffrakciós vizsgálatokat Zeiss gyártmányú HZG 4/c 30 röntgendiffraktométerrel végeztük. A felvételek Cu cső-.1 vei (40 kV, 20 mA, Ni-szürő) I7perces goniométer-, sebességgel és 1 cm/perces papírsebességgel készültek^ A színképek jellemző sávjait és a röntgenogramok alapján számolt d rácssíkértékeket az 1. példában adjuk rneg.! 35 A vizes közegből kinyerhető ismert B- és C-módo-j sulatok röntgendiffrakciós vizsgálati eredményei a termékek amorf megjelenési formája következtében esetenként különböznek. A cimetidin-H ezzel szemben minden esetben röntgendiffrakciós szempontból azonos 40 és stabil kristályformában állítható elő. A cimetidin-H gyakorlati jelentősége abban van, hogy homokszerűen nehéz, jól ülepedő csapadék, mely gyorsan szűrhető, jól kimosható, és mindössze 20-35 % nedvességet tartalmaz leszívatást, ill. centrifugálást követően. A cimetidin-H előnyös tulajdonságaival szemben a B-módosulatú tennék igen nagy felületű, az oldat nagyrészét magába szívó csapadék, melynek szárazanyagtartalma nuccsnedvesen 20-33 %. Az ilyen csapadék kimosása és szárítása nem egyszerű feladat. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa Cimetidin-H 14,35 g (0,05 mól) N-ciano-N'-{2-[(5-metilimidazol-4 - il) - metiltio] - etil} - S - metil - izotiokarbamid- hidráíot 60 - melyet a 181 097 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint állítottunk elő — 50 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, keverjük és melegítjük. 50 CC fürdőhőmérsékleten hozzáadunk 18,5 ml 411 g/Iiter koncentrációjú vizes metilamin-oldatot (0,245 mól, 4,9 ekví- 65 valons). A fejlődő gázt a megsemmisítőbe vezetve a rét kcióelcgyet 2,5 órán át 50-55 °C hőmérsékletű fürdőben tartjuk. Az elegy kezdetben számottevően hígul, nu jd többnyire teljes oldódás nélkül a cimetidin kiválása kezdetét veszi. Az elegy sűrű lesz, esetleg a keverés is leáll. 2,5 óra eltelte után gyorsan 90 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten fél órán át keverjük az oldatot, benne oldatlan anyag nem lehet. 70 g jeget keverünk és a lehűlés megakadályozásával az oldatot jégre Öntjük. Tiszta 0—10 °C körüli oldat keletkezik, mely bezavarosodik és szemcsés, jól ülepedő kristály válik ki. A/, oldatot 2 órán át hűtőszekrényben tartjuk és szűrjük. 2 X10 ml desztillált vízzel mossuk. A csapadék súlya nedvesen 14,8 g. Szárítását 40 °C-on végezzük; a cimetidin-H súlya szárazon 12,27 g. Olvadáspont: 73-75 °C (kitermelés: 90,82 %). Infravörös spektrumának jellemző sávjai: 3502, 3388, 3302, 3042, 2940, 2153, 1594, 1573, 1369, 1258, 1061, 1000, 960, 723, 639, 478 cm'1. Jellemző továbbá, hogy 1200 cm"’-néi nincs semmiféle csúcs, valamint 1180 cm"’nól, ahol az eddig ismert vizes módosulatoknak a legintenzívebb jele van, csak igen gyenge elnyelés látható. A röntgendiffrakciós rácssíktávolságok értékei: 5 851, 4,287, 3,743, 3,689, 3,630, 3,424, 3,317, 3,328, 3.195, 3,150, 2,803, 2,724 Ä. 2. példa Az 1. példa szerint előállított anyagból 10 g-ot 50 ml vízben oldunk és a forró oldatot 75 g jégre öntjük keverés közben, 9,85 g cimetidin-H (cimciidin-monohidrát) válik ki. Olvadáspontja: 73 °C. Kitermelés: 98,5 %. Víztartalma Karl—Fischer szerint: 6,5 % (elméleti: (,67 %). Elemanalízis nitrogénre: 31,30 % (elméleti: 31,09 %). 3. példa Cimetidin-A előállítása cimetidin-H-ból a) 23,5 g cimetidin-H-t 100 ml izopropanolban oldunk, 9,5 g szénnel derítjük, szűrjük, és a csapadék kiválása 45 után az anyagot 10 órán át -5 °C-on tartjuk. Szűréssel 20,96 g A-módosuíatú terméket kapunk. (A kristályosítás kitermelése 95,5 %.) b) Az 1. példa szerint előállított és 12,27 g cimcfidin-H-t tartalmazó 14,8 g nuccsnedves terméket 45 ml 50 izopropanolban oldjuk, szénnel derítjük, szűrjük és szárítjuk. A kapott cimctidin-A súlya 10,52 g. Kitermelés: 91,86%. 55 Szabadalmi igénypont Eljárás N - ciano - N ' - metil - N " - {2 - [(5 - metil - imida - zol - 4 - il) - metiltioj - etil} - guanidin (a továbbiakban: cimetidin) új hidrátjának, cimetidin-H-nak az előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-ciano-N'-{2-[(5-metilimidazol - 4 - il) - metiltio] - etil} - S - metil - izotiokarbamid és metilamín vizes közegben végzett reakciója során nyert cimetidin túltelített, 20 °C-nál hidegebb, előnyösen 10 °C alatti hőmérsékletű vizes oldatából a kívánt cimetídin-H-t kikristáiyosítjuk. 2 db áb a 3
