185633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolizidin-származékok előállítására
1 185 633 2 mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 1 :1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. A kapott raeém-1 -[(9aj3H)-7|3-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2H'kinolizin-2a-iI]-5-ciano-2-benzinridazolin-tion 310—315 °C- on olvad (bázis). Kitermelés: 32 %. 8. példa 0,365 g racém-(9a/3H)-7i3-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2a(2-amino-4-ciano-anilino)-2H-kinolizin és 10 ml vízmentes metilén-klorid oldatát 0,25 g N,N’-tiokarbonil-diimidazol jelenlétében egy éjjelen át keverjük. Másnap a reakcióelegyet 1 órán át jégfürdőn lehűtjük, a kiváló reakcióterméket szűrjük, kétszer 5 ml hideg metilénkloriddal mossuk, majd szárítjuk. A kapott racém-1- [(9a/3H)-7j3-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-i!]S-ciano-2-benzimidazolin-tion 310-315 °C-on olvad (bázis). Kitermelés: 74%. A fenti eljárásnál az b^N’-tiokarbonil-diimidazoit tiofoszgénnel vagy szén-díszulfiddal helyettesítve ugyanilyen eredményre jutunk. 10. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg, tablettánként racém-[(9a0H)-7j3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2ß-il]-n-fluorfenil-keton-hidroklorid 100 lüktóz 202 Kukoricakeményítő 80 Hidrolizált kukoricakeményítő 20 Kalcium-sztearát 8 Összsúly : 410 A hatóanyagot, a laktózt, a kukoricakeményítőt és a liidroiizált kukoricakeményítőt összekeverjük és vízzel sűrű pasztává granuláljuk. A kapott pasztái szitán visszük 20 át, majd 45 °C-on egy éjjelen át szárítjuk. A szárított granulátumot szitán átvisszük, majd a kalciuin-sztearáttal összekeverjük. A kapott keveréket 410 mg súlyú és kb. 10 mm átmérőjű tabletákká préseljük. 9. példa 5,95 g racém-[(9aj3H)-7|3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H- kinolizin-2a-ilj-p-fluor-fenil-ketannal 180 ml 1:1 arányú metilén-klorid- aeeton eleggyel képezett oldatához 3,35 g (+)-2,2'-(l,l'-bisz-nafti))-foszforsav, 75 ml acetonitril és 75 ml meíilán klorid szuszpenzióját adjuk. A keletkező oldatot 2ö0 ml-re bepároljuk, a 20 °C-on kikristályosodó ( !-)-7-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2-il)p-fluor-fenil-keton-foszfátot (6,15 g) kloroform és metanol 2 :1 arányú elegyéből át.kristáJ.yosítjuk. A kapott (4-)-7-(o-k!cr-feni!)-oktahidro-2H-kinolizin- 2-il)-p-fluor-fenU-keton-foszfátból a í(+)-7-(o-klór-fenil)oktahidro ^H-kinolizin^a-ilJ-p-fluor-fenil-ketont [2,8 g (+)-bázist] ammóniával szabadítjuk fel. A kapott (+)-7- (o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2-i!)-p-flucr-fenilketont 15 mi metilén-klorid és 20 ml etil-acetát elegyében oldjuk és 3 n etil-acetátos sósavval kezeljük 0 °C-on. 2,85 g (+)-7-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2-íl)p-íiuor-fenil-keton-hidrokloridot kapunk, op.: 277- 281 °C; [c;]d = +26,1° (c = 1 %, metanol). A (+)-7-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin 2-il)-p fiuor-fenil-keton foszfát kristályosításánál nyert anyalúgot tömény amrnónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-ace tattal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betároljuk. 3,7 g bázist kapunk. Ezt a terméket 180 ml, 1 :1 arányú meíiién-klorid/acetonitril eiegyben oldjuk, majd 4,0g(-)-2,2’-(l,l'-bisz-naftil)-foszforsavnak 75 m! acetonitrillel és 75 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyei 250 ml-re bepároljuk; 6,0 g (~)-7-(o-klór-feni])-oktahidro-2H-kinolizin-2-íl)-p-fluorfenil-keton-foszfát kristályosodik ki. A bázist [3,15 g [(-)-7-(o-kl0r-fenil)-oktahidro-2H-kinoliz.in-2-il]-p-fluorketon] ammóniával felszabadítjuk, 15 ml metilén-klorid és 20 ml etil-acetát elegyében oldjuk és 3 n etil-acetátos sósavat adunk hozzá. Az eiegyboi 0 °C-on 2,75 g(—)-7- (o-klór-fenil)-oktaliidro-2H-kinoiizin-2-il)-p-fluor-fenilketon-hidroklorid válik kristályosán ki, op.: 277-281 °C; [a]D = —26,5° (c = 1 %, metanol). 10 11. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 30 Komponens Mennyiség, mg, tablettánként ijcém-l -[(9a/3H)-7ß-(o-fluor-fenil)cktahídro-2 H-kinolizin-2a-il ]-5-bró m-2-benzimidazolinon-hidroklorid 10,0 35 1 akíóz 129,0 ¥ ukoricakemény ítő 50,0 Zselatinált kukoricakeményítő 8,0 Kalcium-sztearát 3,0 40 Összsúly: 200,0 A hatóanyagot, a laktózt, a kukoricakeményítőt és a zselatinéit kukoricakeményítőt összekeverjük. A kapott keveréket megőröljük, majd vízzel sűrű pasztává dolgoz-45 zuk el. A nedves masszát szitán átvisszük, majd a nedves granulátumot 45 °C-on szárítjuk, a szárított granuh-tumot a kalcium-sztearáüal alaposan összekeverjük, majd 200 mg súlyú és kb. 8 mm ái préseljük. ánérőjű tablettákká 50 12. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 55 Komponens Mennyiség, mg, tablettánként ra :ém-l •[(9a/3H)-7j3-(o-fluor-fenil)oktah idro-2H-kinolizin-2a-ii ]-5 -j ódz-acnzímidazolinon-hidroklorid 10,0 bú L.iktóz 129,0 Kukoricakeményítő 50,0 Zselatinált kukoricakeményítő 8,0 Kalcium-sztearát 3,0 Összsúly: 200,0 65
