185633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolizidin-származékok előállítására
1 1S5 633 2 racém-N-[(9a/3H)-7|3-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2H-kinolizln-2a-il]-acetanilid, a hidroklorid 232—236°C-on olvad; racém-N-[(9a|3H)-7/3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-N-butil-propionamid, a hidroklorid 175— 177 °C-on olvad; racém-N-[(9a0H)-7|3-fenil-oktahidro-2H-kinolizin-2ail]-propionanilid. A példa szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10,5 g racém-(9a0H)-7|3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H- kinolizin-2-ont 150 ml metanolban oldunk, 10 g molekulaszitát (3 Ä) és 5 mg bróm-krezolt („zöld”) adunk hozzá. Az elegyhez 4,10 g anílint adunk, majd 1,77 g nátriumciano-bór-hidridet adagolunk be és összesen 2,2 n metanolos sósavat csepegtetünk hozzá. A csepegtetés sebességét a bróm-krezol „zöld” indikátor segítségével választjuk meg, az átcsapási tartomány zöld-sárga. A reakcióelegyet 72 óra múlva 2 n nátrium-hidroxid-oldat és kloroform között megosztjuk, a kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 250 g kovasavgélen kromatografáljuk; az eluálást előbb 1,5 liter 1:2 arányú etilacetát/n-hexán elegygyel, majd 1 liter 1 :1 arányú etilacetát/n-hexán eleggyel végezzük el. A kapott termék a racém-N-[(9aj3H)-7/3-(oklőr-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-anilin. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: racém-4’-klór-N-[(9a/?H)-7/J-(o-k!ór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-anilin; racém-3'-klór-N-[(9aj3H)-70-(o-klór-feni])-oktahidro-2H-kinolizin-2-il]-anilin; racém-N-[(9a/5H)-7|3-(o-fluor-fenil) oktahidro-2H-kino- 3izin-2a-il]-anilin; racém-4'-f]uor-N-[(9a/3H)-7|3-(o-fluor-fenil)-oktahidro- 2 H-kinolizin-2a-il ] -anilin ; racém-4'-fluor-N-l(9a/3H)-7/3-fenil-oktaliidro-2H-kinolizln-2ü-il]-anilin; racém-N-[(9a/3H)-7/i-(o-fIuor-fenil)-oktahidro-2H-kino]izin-2a-íl]-anilín; r9cém-N^f9a^H)-70*(o>klór-fénií)-oíítáhidro-2H-kiiiőlizin- 2ö-íi]-ani!ln; racém-N-[(9a(3II)-7/l-fenil-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-anilin. 5. példa 14,5 g p-(fluor-benzil)-trifenil-foszfónium-kloridot 100 ml vízmentes dietiléterben szuszpendálunk és 0 °C-on 20 ml 1,8 mólos n-butil-litiummal elegyítünk és 1 órán át 0—5 °C-on keverjük. Ezután 8,8 g racérn-(9aj3H)-7|3- (o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kino!izin-2-on és 150 ml vízmentes dietiléter oldatát csepegtetjük hozzá, majd 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 30 ml telített ammóniumklorid-oldattal hidrolizáljuk, majd etilacetát és 0,5 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1 :1 arányú etilacetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. A racém-(9a|3H)-7j3-(o-klór-fenil)-2-[(p-fluor-fenil)-metilén]-oktahidro-2H-kinolizin E- és Z-izomeijeinek olajos keverékét kapjuk. A fenti izomer-keveréket 115 ml etilén-glikol-dimetiléterben (I. aktivitású semleges alumíniumoxid felett szárított oldószer) oldjuk, 1,77 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és szobahőmérsékleten 11,5 g bórtrifluoridéterátnak 77 ml etilén-glikol-dimetiléterrel képezett oldalát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0-5 ’’C-ra hűtjük és óvatosan előbb 1,23 g kálium-hidroxidnak 50 inl vízzel képezett oldatát, majd 4,6 ml 60%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk be. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, 2 n nátrium-hidroxid-oldat és etilacetát között megosztjuk. Az etilacetátos fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket 240 ml acetonban oldjuk, az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük, 32 ml Jones-reagenst csepegtetünk hozzá és 1 órán át 0-5 °C-on keverjük. (A Jones-reagenst 80 g krómtrioxidból, 64 ml tömény kénsavból 300 ml vízben állítjuk elő.) A reakcióelegyet ezután 150 ml telített nátrium-acetát-oldat, 250 ml etilacetát és 200 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket 30 ml etanolban oldjuk és 0,3 g nátrium-etilátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldat és etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felest szárítjuk, 1 g aktívszénnel 50 °C-on melegítjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradék etilalkchol-etilacetát elegyből történő kristályosítása után racém-[(9a/3H)-7/3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin- 2a-ii]-p-fluor-fenil-ketont kapunk. Op.: 145—147 °C. Az anyalúgból 100 g kovasavgélen történő kromatografálással és etil-acetátos eluálással további terméket kapunk. A hidroklorid metilén-klorid és etil acetát elcgyéből történő átkrisíályosítás után 256-258 °C-on olvad, 6. példa 0,390 g racém l-[(9ai3H)-7^-(o-fluor-fenil)-oktaliidro- 2li-kino|i?jn*2»-i]]’S.çienO'2'ben7imid87.ôIinont 10 mi vízmentes dlglímben diszpergálunk, majd 0,058 g nátrium-hidridet (50—60%-os, ásványolajban) adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az elegyet ezután 0 °C-ra hütjük és 0,142 g metil-jodidnak 10 ml vízmentes diglimmel képezett oldatát adjuk hoz-.á. A reakcióelegyet 90 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 25 ml vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A kapottracém-l-[(9a|3H)-7/J-(o-fluor-fenil)oktuliidro-2H-kinolizin-2a-i1j-3-metil-5-ciano-2-benzimidazolinon 212-213 °C-on olvad (bázis). Kitermelés: 47%. 7. példa 0,300 g racém-l-[(9aj3H)-7/3-(o-iluor-fenil)-oktahidro- 2H-kinolizin-2a-il|-5-ciano-2-benziimdazolinon, 1,0 g foszfor-pentaszulfid és 5 ml vízmentes piridin elegyét 3 ó’-án át 150 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 2 n vizes nátrium-hidroxidoldat és kloroform között megosztjuk. A, szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
