185633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolizidin-származékok előállítására
1 185 633 2 g) Az lf) példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált hexahidro-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő: 150 g 5-(o-fluor-fenil)-2-piperidont 2 liter metilénkloridban oldunk és az oldatot 410 g trietil-oxoniumtetrafluoro-borát (Meerwein-só) 1 liter metiién-kloriddal képezett oldatához csepegtetjük keverés közben szobahőmérsékleten 60 perc alatt. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyaíó hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd további 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 0 °C-ra hűtött oldathoz 372 g kálium-karbonát 370 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük erőteljes keverés közben. Az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metilén-kloridos fázist dekantáljuk és a maradékot kétszer 500 ml metiién-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist kálium-karbonát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos, részben kristályos maradékot 1 liter hexánnal felfőzzük és forrón szűrjük. A szűrletből a hexánt eltávolítjuk. Olajos 3-(o-fluor-fenil)-6-etoxi-2,3,4,5-tetrahidro-piridin (laktiméter) marad vissza. A kapott laktim-étert 1,4 liter metanolban oldjuk, 1,3 g vízmentes p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá, majd 60 perc alatt 85 g 3-oxo-5-penténsav-metilésztert (Nazarov-reagens) adagolunk be. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a könnyen illő részeket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük és 500 ml telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot etilacetát és éter 4 :1 arányú elegyéből (800 ml) kristályosítjuk Akapott racém-7-(o-fluor-fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexahidio-2-oxo-2H-kinolizin-l-karbonsavmetilészter 165—167 °C-on olvad. Amennyiben kiindulási anyagként 5-(o-fluor-fenil)-2- piperidon helyett ekvimoiáris mennyiségű megfelelő helyettesített piperidont alkalmazunk, az alábbi racéin- 7-(Ra)-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2-oxo-2H-kinolizin-l-karbonsav-metilészterekhez jutunk: Ra Op., °c fenil 148-149 p-klór-fenil 185-187 p-trifluormetil-fenil 144-145 o-metil-fenil 183-134 m-metoxi-fenil 133-134 2,4-diklór fenil 153-155 2.6-dikíór-fenil 159-162 o-klór-fenil 145-147 2. példa 4,10 g racém-(9a/3H)-7(3-(o-klór-fenii)-2a-(amino)-oktahidro-2H-kinolizint 40 ml kloroformban oldunk és az oldatot 5 °C-on erős keverés közben egyidejűleg 3,0 g 4-fluor-benzoil kloridnak 30 ml kloroformmal képezett oldatával és 0,8 g nátrium-hidroxid és 15 ml viz oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 45 percen át 5 °C-on, majd 60 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kloroform és víz között megosztjuk, a kloroformos fázist vízmentes nátrium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályos racém-N-8 [>9aj3H)-70-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-pfuor-benzamid etil-acetátos átkristályosítás után 200- 202 °C-on olvad. E vegyület előállítása nem képezi találmányunk tárgyát. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyüleíeket állítjuk elő: racém-N-[(9a(3H)-7/3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-ciklopropán-karboxamid, op.: 193—195 °C; racém-N-[(9a/3H)-7/l-(o-klór-fenil)-oktaliidro-2H-kinolizin-2a-il]-2-tiofén-karboxamid, op.: 217—219 °C. 3. példa 5,30 g racém-(9a|3H)-7j3-(o-klór-fenil)-2o!-(amino)-oktahidro-2H-kinolizin és 100 ml metilén-klorid oldatát 3,65 g N.N'-karbonil-diimidazolnak 100 ml metilén-klorddal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1 n nátriumhidroxid-oldatba öntjük és kétszer 300 ml metilén-klonddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. Közbenső termékként nyers racém-N-[(9a|3H)-7|3-(o-klór-fenir)-oktahidro- 2H-kinolizin-2a-il]-imidazol-l-karboxamidot kapunk. A fenti nyers közbenső terméket 250 ml toluolban 12,7 g N-trimetil-szilil-pirrolidin-2-ónnal 80 °C-on 17 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk é; a nyersterméket 1 kg Merck-féle kovasavgélen (0,063- -0,2 mm) kromatografáljuk és 3% metanolt tartalmazó kloroform-metanol eleggyel eluláljuk. A kapott racém-N[(9a0H)-7j3-(o-klór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-2- oxo-l-pirrolidin-karboxamid 184-186 °C-on olvad. 4. példa 4,20 g racém-N-[(9aj3H)-7|3-(o-klór-fenil)-oktahidro- 2H-kino!izin-2a-il]-anilint 100 ml vízmentes toluolban oldunk, az oldathoz 3,4 ml propionsav-kloridot és 3 ml tűetilamint adunk. A reakcióelegyet 6 órán át 30 °C-on melegítjük, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldat és kloroform között megosztjuk. Á vizes fázist kloroformmal ismét extraháíjuk, a szerves fázist vízmentes nátriumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot MO g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk é> 1% metanolt tartalmazó kloroform-metano! eleggyel eíuáljuk. A kapott racém-N-[(9a/3H)-7|3-(o-klór-fenil)oktahűdro-2f£-il]-propio!ianilid éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 133-135 °C-on olvad. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: racém^'-klór-N-í^ajSHj^/Ho-klór-fenilj-oktahidro- 2H-kinolizin-2a-il]-propionanilid, a hidrobrornid 268— 271 °C-on olvad; racém-3'-klór-N-[(9aÖH)-7|3-(o-klór-fenil)-oktahidro- 2H-kinolizin-2a-ilj-propionanilid, a bázis 124—126 °C-on olvad; racém-N-[(9a(3H)-7/3-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2H-kíholi?in-2a-ilj-propionanilid, op.: 221-223 °C (hidroklorid); racém-4'-fluor-N-[(9aj3H)-7/3-(o-íluor-feni!)-oktehidro- 2!i-kinolizin-2a-il]-propionanilid, a hidroklorid 240— 242 °C-on olvad; racém4'-fluor-N-[(9a/3H)-7/3-fenil-oktahidro-2H-kinoli?in-2oi-il l-propionanilid, a hidroklorid 238-240 °C-on olvad; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
