185633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolizidin-származékok előállítására
1 185 633 2 hozzá és 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet forrón szüljük és a szűrletet 100 ml-re bepároljuk. A kikristályosodó racém-(9a0H)- 70-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2a-(2-nitro-4-jód-anilino)-2H- kinolizin 175-177 °C-on olvad. Az anyalúgból 150 g 5 kovasavgélen történő kromatografálással és 2:1 arányú n-hexán/dietiléter eleggyel végrehajtott eluálással további terméket nyerünk ki. Amennyiben a fenti eljárásnál 2-klór-5-jód-nitrobenzol helyett a megfelelő helyettesített o-klór-nitro- 10 benzol-származékot alkalmazzuk, az alábbi vegyietekhez jutunk: Ra B o V o o o-fluor-fenil 2-nitro-4-bróm-anilino 175-177 o-fluor-fenil 2-nitro-4-etoxikarbonil 135-140 o-fluor-fenil 2-nitro-4-ciano 215-219 o-fluor-fenil 2-nitro-4-szulfamoil 235-237 és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 74—76 °C-on olvadó racém-(9a/3H)-7d-(o-fluor-fenil)-oktahidro- 2H kinolizin-2-ont kapunk. Amennyiben a fenti eljárásnál racém-(laH,9ai3H)-7(3- (o-klór-fenü)-oktahidro-2-oxo-2H-kino!izin-l-karbonsavmeíilészter helyett ekvimoláris mennyiségben a megfelelő helyettesített 0-ketoésztert alkalmazzuk, az alábbi vegyieteket állítjuk elő: acém-(9aj3H)-7j3-(Ra)-oktahidro-2H-kinolizin-2-on: J Ra fenil p-klór-fenil p-t ifluormetil-fenil o-ntetil-fenil m-metoxi-fenil 2,4-diklór-fenil 2,6-diklór-fenil o-klór-fenü Op., °C 71-72 80-82 103-104 ÍR (film) 1726 cm-1 IR (film) 1726 cm 1 116-117 116-118 80-82 d) Az le) példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált racém-(9aj3H)-7|í-(o-fluor-fenil)-2a-(arnino)' oktahidro-2H-kinolizint a következőképpen állíthatjuk IS elő: 84,3 g racdm-(9aßH)-70-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2H- kinolizin-2-on, 1700 ml metanol, 47,4 g hidroxil-aminhidroklorid és 94,3 g vízmentes kálium-karbonát elegyét 1,5 órán át visszafoiyató hűtő alkalmazása mellett forral- 30 juk. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 750 ml víz, 600 ml kloroform és 150 ml izopropanol között megosztjuk. A vizes fázist 200 ml kloroform és 50 ml izopropanol elegyével (250 ml) kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes magné- 35 zium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. 85,3 g oxirnot kapunk, melyet 1,5 liter tetrahidrofurán, 0,5 liter etanoi és 1 liter 5 súly%-os etanolos ammónia elegyében oldunk és 45 g Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 30 órán át hidrogénezünk. A 40 katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 400 ml atanolban oldjuk és 130 ml 5 n etanolos sósavat adunk hozzá. 53,5 g racém-(9a(ÎH)-7(f(oíluor-fenil)- 2a-(amino)-oktahidro-2H-kinolizin-dihidroklorid kristályosodik ki. Op.: 299—302 °C. A diasztereomer racérn- 45 (9a/3H)-7/5-(o-fluor-fenil)-2(l-(amino)-oktahidro-2H-kinoli zin-dihidroklorid az anyalúgban oldva marad. Amennyiben a fenti eljárásnál racém-(9a$H)-7(3-(ofluor-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2-on helyett a megfelelő helyettesített kinolizidinont alkalmazzuk, az 50 alábbi vegyületet kapjuk: racém-(9aj3H)-7j3-(Ra)-2a-(amino)-oktahidro-2H-kinolizin, Ra= o-klór-fenil, op.: 293—296 °C (dihidroklorid). e) Az ld) példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált racém-(9a|lH}-7(3-(o-fluor-fenil)-okta- 55 hidro-2H-kinolizin-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 76,2 g racérn-(laH,9a/3H)-7(3-(o-fluor-fenil)-oktahidro- 2-oxo-2H-kinolizin-l-karbonsav-metilésztert 1,2 liter 4 n sósavban oldunk és az oldatot 7 órán át visszafolyató 60 hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet jégre öntjük és tömény nátrium-hidroxid-oldattal ineglúgosítjuk. Az oldatot háromszor (500 ml metilénkloriddal extraháljuk, vízmentes) magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 68 g nyersterméket kapunk. Éter 65 0 Az le) példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált oktahidro-kurbexilátot a megfelelő hexahidro-karboxilátból a következőképpen állíthatjuk elő: 180 g racém-7-(o-fluor-fenil)-3,4,6,7,8,9,-hexaliidro-2- oxo-2H-kinolizin-l-karbonsav-metilés7.tert 3,6 liter monogümben (dimetoxi-etán) szuszpendálunk, a szuszpenziót —30 °C-ra hűtjük és keverés közben 1,33 liter 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 1,72 liter 2 n nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: az elegyet 25 liter víz és 20 liter kloroform között megosztjuk, a szerves fázist kétszer 5 liter vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, Az anyalúg 1 kg kovasavgélen végrehajtott krcmatografálásával és etilacetátos eluálással további terméket nyerünk. A kapott racém-(laH,9aj3H)-7j3-(ofluor-fenil)-oktahidro-2-oxo-2H-kinolizin-l-karbonsavme ilészter 109-110 °C-on olvad. Amennyiben racém-7-(o-fluor-fenil)-3,5,6,7,8,9-hexahid:o-2-oxo-2H-kinolizin-l-karbonsav-metilészter helyett ekv moláris mennyiségű megfelelő helyettesített hexahid o-vegyületet redukálunk diizobutil-alumínium-hidriddel, az alábbi vegyületeket kapjuk: racém-(laH,9a/3H)-7j3-(Ra)-oktalridro-2-oxo-2H-kinolizin-1 -karbonsav-metil észter: Ra Op,°C fenil 114-116 p-klór-fenil 102—105 p-trifluormetil-fenil 108—111 o-metil-fenil 94— 98 m-rnetoxi-fenil ÍR (film) 1752, 1723 cm' 1660 cm-1 2,4-diklór-fenil 116—118 2,6-diklór-fenil 130-131 o-klor-fenil 122-124 7
