185633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolizidin-származékok előállítására
1 185 633 2 III. táblázat Teszt-vegyület Anti-apomorfin, hányás EDso p-o. mg/kg racém-N-[(9a/3H)-7 ß-(o -klór-fenil)oktaliídro-2H-kinolizin-2a-il]-5-szulfamoil-o-ánizsamid 0,8 racém-4-amino-5-klór-N-[(9a/lH)-7|3-(oklór -fenil)-okt ahidro -2H-kinolizin-2a-H] o-ánizsamid 2,3 racém-N-[(9a/?H)-7/3-(o-klór-fenil)-okta-hidro-2H-kinolizin-2a-ilj-5-(etil-szulfonil)-o-ánizsamid 0,38 Az (I) általános képletű vegyületeket — racemátokat vagy enantiomereket — a gyógyászatban a szabad bázist vagy savaddíciós sóját és iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazzuk. A készítményeket orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp), helyi vagy perkutáns (pl. kenőcs, krém, zselé, oldat) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák készítéséhez iners szervetlen vagy szerves excipienseket alkalmazhatunk. E célra pl. tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák készítéséhez pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumct, sztearinsavat vagy sóit, stb. alkalmaz,hatunk. A lágyzselatin kapszulák előállításához excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat, stb. használhatunk. Lágyzselatin kapszulák készítéséhez a hatóanyag tulajdonságaitól függően excipiensre nincs is mindenképpen szükség. Az oldatok és szirupok készítésénél excipiensként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invert cukrot, glükózt, stb. alkalmazhatunk. Injekciós oldatok előállításához excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat, stb. alkalmazhatunk. Kúpok, valamint helyi és perkutáns alkalmazásra szolgáló készítmények előállításánál excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat, stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő- emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat, antioxidánsokat, stb. is tartalmazhatnak. A készítményekben továbbá az (1) általános képletű vegyületen kívül azzal szinergetikus hatást nem mutató gyógyászatilag értékes más anyagok is jelen lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények dózisa kb. 0,5-100 mg lehet. A napi hatóanyag-mennyiség orális adagolása mellett kb. 0,05-10 mg/kg, míg parenterális adagolás mellett kb. 0,01-1 mg/kg lehet. Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 6 1. példa a) 4,80 g racém-(9aj3H)-7/3-(o-fluor-fenil)-oktahidro- 2a-(2-amino-4-jód-anilino)-2H-kinolizin és 80 ml metilén-klorid oldatát 3,0 g 93%-os N,N'-karbonil-diimidazoilal elegyítjük és a rcakcióelcgyct egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Akiváló reakcióterméket 20 óra múlva szűrjük, háromszor 100 ml metilén-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. A kapott kristályos racém-l-[(9a/3H)- 73-(o-íluor-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-5-jód-2- b mzimidazolinon 271-274 °C-on olvad. A hidroklorid olvadáspontja 265—267 °C. Amennyiben a fenti eljárásnál racém-(9aj3H)-7/3-(of!uor-fenil)-oktahidro-2a-(2-amino-4-jód-anilino)-2H- kinolizin helyett a megfelelő helyettesített fenilén-diamin-származékot reagáltatjuk N,N-karbonil-diimidazollsl, az alábbi racém-l-[(9a/?H)-7/3-(Ra)-oktahidro-2H- k ;nolizin-2a-ü]-(B)-2-benzimidazolinonokhoz jutunk: Ra B Op. °C o íluor-fenil 5-bróm-296—299 (hidroklorid) o íluor-fenil 5-etoxikarbonil 277-280 (hidroklorid) c-fluor-fenil 5-ciano > 300 (hidroklorid) c-fluor-fenil 5-szulfamoil 290—295 (bázis) b) Az la) példánál kiindulási anyagként felhasznált racém-(9a|3H)-7d-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2oí(2-aniino-4- j >d-anilino)-2H-kinclizint a következőképpen állíthatjuk elő: 5,1 g racém-(9a/3H)-7|3(o-fluor-fenil)-oktahidro-2û:(2-nitro-4-jód-anilino)-2H-kinolizin, 100 ml metanol, 2,0 ml tömény sósav ás 1,85 g vaspor elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0,5 n nátrium-hidroxid-oldat és kloroform között megosztjuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-karbonát felett szárítjuk, majd bepároljuk, A kapott racém-(9a|3H)-7jS-(o-ííuor-fenil)-oktaliidro- 2a-(2-amino-4-jód-anílino)-2H-kinoiizln etanol és n-hexán e^egyéből történő kristályosítás után 106-110 °C-on olvad. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket is előállítjuk: racém-(9adH)-7i3-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2a-(2-amino- 4-bróm-anilino)-2H-kinolizin, op.: 153-155 cC; a megfelelő 4-karbonitril, op.: 190—193 °C; a megfelelő 4-szulfonsavamid, op.: 226—228 °C; a megfelelő 4-karbonsav-etilészter, op.: 149—156 °C. c) Az lb) példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált racém-(9adH)-7j3-(o-fluor-fenil)-oktahidro-2a-(2-nitro-4-jód-anilir.o)-2H-kinolizint a következőképpen állíthatjuk elő: 7,5 g racém-(9a,ŐH)-7/3-(o-fluor-fer.il)-2ú-(amino)-oktahidro-2H-kinolizint 75 ml 99%-os ciklohexanolban oldunk, 6,40 g vízmentes nátrium-karbonátot adunk hozzá és 160 °C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten 3 óra alatt 9.2 g 2-klór-5-jód-nitro-benzol 75 m!,99%-osnál nagyobb tisztaságú ciklohexanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 14 órán át 160 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a szervetlen anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 80 ml forró etilacetátban és 100 ml metilén-kloridban oldjuk, 2 g aktívszenet adunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
