185633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolizidin-származékok előállítására

1

185 633

2

ismétléssel komputer-program segítségével meghatározzuk az 1CS0 értéket. lC50-nek a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, melynek hatására a (3H)spiroperidolnak a receptoron való specifikus kötődése 50%-kal csökken.

Az I. táblázatban a kísérleti eredményeket foglaljuk össze.

I táblázat

Rúdmászó-teszt Spiroperi

RPR RI TR dol-meg-Teszt-vegyület crfCK C“UK kötés EDS0 í.p. EDl0 i.p. Ir

(mgjkg) (mg/kg) (nano^ó])--------------------------------------------------------1 15

Rángatódzó (,,writhing”) teszt

A tesztnél minden dózishoz 8—8 hímegeret (testsúly 20—22 g) alkalmazunk. A teszt-vegyület orális beadago- 5 lása után 60 perccel a teszt-oldatot (10 ml/kg) intraperitoneálisan befecskendezzük. 5 perces látens idő eltelte után meghatározzuk azon állatok számát, melyeknél 5 perc alatt egynél több jellegzetes rángatódzó-tünet (a test rángatódzó mozgása) nem lépett fel. E50 értéknek a hatóanyag azon dózisát tekintjük, melynek hatására az állatok 50%-a egynél több rángatódzást nem mutat.

A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze.

racém-l-((9a/?H)-7/3-(ofluor-fenil)-oktahidro-2H- kin olizin-2a-il ]-5 -b róm -2-benzimidazolinonhidroklorid

racém-l-[(9aj3H)-70-(ofluor-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-5-jód-2-benzimidazolinonhidroklorid

racém-1-[ (9aj3H)-7 ß-(o-íluor-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-ill-5-ciano-2-benzimidazolinonhidroklorid

racém-4-amino-5-klór-N-[(9a/2H)-7|3-(o-klórfenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-o-ánizsamid

racém-N-K9a/jH)-7j3-(oklór-fenil)-oktahid ro-2 H- kinolizin-2a-il]-5-(etilszulfonil)-o-ánizsamid racém N-[(9ajÖH)-7(3-(oklór-fenil)-oktahidro-2 H- kinolizin-2a-il]-p-fluorbenzamid

racém-N-[(9a/3H)-7 j3-(oklór-fenil)-oktahidro-2H- kino! izin-2a-ií ] -ciklopropán -karb oxamid

racém-N-[(9adH)-7(3-(oklór-fenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-2-tiofénkarboxamid

racém-N-[(9aj3H)-7(3-(oklór-fenil)-oktahidro-2H- kinolizin-2a-il ]-2-oxo-1 - pirrolidin-karboxamid

racém-[(9a/3H)-7|3-(oklór-fenii)-oktahidro- 2H-kinolizin-2a-il]-pfluor-fenil-keton

II. táblázat

Rángatódzó-teszt 60 EDso

0,08

0,1

3,8

20

Teszt-vegyület

mg/kg p.o.

25

racém-N-[(9a/3H)-7/3(o-klór-fenil)oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]-propion-0,1

0,055

8,6

anilii

0,12

racém-4'-klór-N-[(9a/?H)~7/3-(o-klór-fenil)-oktalúdro-2H-kinolizin-2a-il]propio.nanilid

1,3

0,65

1,0

50,0

30

rácéi n-3 '-klór-N-[ (9 aj5H)-7 j3-(o-klórfenil )-oktahidro-2H-kjnolizin-2a-ilj propionanilid

0,95

12,5

12,5

30,0

35

racém-N-[(9adH)-7/3-(o-fluor-fenil)oktahidro-2H-kinolizin-2o:-jl]. propionanilid

0,08

racém-4'-fluor-N-[(9a/?H)-7j3-(p-fluorfenil)-oktahidro-2H-kinolizin-2a-il]propionanilid

0,17

10,0

10,0

135,0

40

racéui-4''fluor-N-[(9a/3H)-7(3-fenil-oktahidro-2H-kinolizin-2a-ilJ-propionanilid

0,006

12,0

5,5

67,0

45

Hányásellenes hatás fkutyán)

6,0

5,5

550,0

50

Fajtiszta nőstény tacskó kutyáknak (testsúly 12— 15 kg, dózisonként 3 állat) 0,1 vagy 0,3 mg/testsúly kg szubkutáns dózisban apomorfin-hidrokloridot (0,1 vagy 0,3%-os oldat; oldószer 0,9%-os vizes nátrium-klorid-18,0

25,0

123,0

oldat) adunk be. A teszthez csak azokat az állatokat

23,0 >30,0

55

60

3,0

3,0

11,0

Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatását az alábbi teszttel igazoljuk. 65

alkalmazzuk, melyek az apomorfin beadása után egy órán belül három különböző kísérletben (két hetes időközökben) átlagosan legalább négyszer hánytak. A tesztvegyületet orálisan adjuk be. A teszt-vegyület beadagolása után 1 órával számított mennyiségű (0,1 vagy 0,3 mg/kg testsúly) apomorfint fecskendezünk szubkutáns úton az állatokba. A következő órában megfigyeljük, hogy az állatok hánynak-e vagy sem. ED50 értéknek azt a hatóanyag-dózist tekintjük, mely az állatok 50 %-át megvédi az apomorfin által előidézett hányástól.

A kapott eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze.

5