185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 7. példa Szin-3-(etiUio-metil)-7-{l2-(2-amino-4-tiazol)-2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav a) lépés Szin-3-(etiltio-metil)-7-{[2-(2-trititamino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav Szobahőmérsékleten inert atmoszférában 1,37 g 3- (etiltio-metii)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 15 ml mctilén-klorid és 1,75 ml trietil-amin elegyében, majd az így kapott oldatot —30 °C-ra lehűtjük és egyszerre hozzáadunk 3,97 g-ot szin-2-(2-tritilammo-4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-ecetsav és tozilklorid alkotta vegyes anhidridből. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra melegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük és 0,75 ml ecetsav hozzáadása útján semlegesítjük. Ezt követően metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterben eldörzsöjük, majd a kivált 3,55 g nyers terméket elkülönítjük. Metanolból végzett átkristályosítás után 2,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) lépés Szin-3-(etiltio-metil)-'7- {[2-(2-amino4-tiazolíl)-2-hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav Az a) lépésben kapott termékből 2,16 g-ot feloldunk 10,8 ml 66%-os vizes hangyasav-oldatban, majd a kapott oldatot 50 °C-on 10 percen át keverjük. Ezt követően 4,3 ml vizet adunk az oldathoz, Az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson 35 °C hőmérsékletet meg nem haladó hőfokon szárazta pároljuk. A maradékot 6 ml vízzel felvesszük, hogy megszilárdítsuk. Elkülönítés és szárítás után 1,168 g mennyiségben nyers terméket kapunk. Ezt azután úgy tisztítjuk, hogy feloldjuk 6 ml víz és 0,1 ml trietil-amin elegyében. A trietil-arninsó kikristályosodik. A csapadékos elegyhez 10 ml vizet adunk, majd az oldhatatlan terméket kiszűrjük és 5 ml metanollal mossuk. A szűrlethez 11 ml etanolt adunk, majd az így kapott elegyet 1 ml 50% víztartalmú hangyasawal pH 3-4-igsavanyítjuk. A megsavanyított elegyet 20 °C-on 0,5 órán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályos cím szerinti vegyületet elkülönítjük. Vízmentes etanollal és végül dietil-éterrel végzett átöblítés eredményeképpen 0,885 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoidat): infl. 218 nm Ej = 320 Ámax263nm Ej = 448 e = 19,900 NMR-spektrum(DMSO): 1,15 (t, J=7Hz, -s-Et), 2,62 (q, J=7Hz, -s-Et), 3,61 (CH2S-Et), 11,4 (N-OH), 6,75 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 5,12 és 5,2 (s, 6H), 5,61 5,7, 5,75 és 5,83 (s, 7H), 9,48-9,62 (NH-C = 0). A példában kiindulási anyagként használt 3-(etiltio-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: Összekeverünk 54,4 g 7-amino-cefalosporánsavat és 10 540 ml ecetsavat, majd a kapott elegyhez 170 ml bórtrifluorid-dietil-éter komplexet és ezután 45 ml etándiolt adunk. Az így kapott reakcióelegyet 45-55 °C-on 2 órán át keverjük, majd 20-30 °C-ra hűtjük és 170 ml trietilamint adunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd egymás után ecetsawal, acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük. így 32,45 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): X max 262 nm Ej = 217 e = 5 950 NMR-spektrum (DMSO): 1,13 (t, J=7Hz, S-Et), 2,46 (q, J=7Hz, S-Et), 3,6 (CH2S), 4,72-4,79 és 4,98-5,05 (bétalaktámgyűrű hidrogénatomja). 8. példa Szin-3-(etoxi-metil)-7-([2-(2-amino4-tiazolil)-2-hidroxi-imino) acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav a) lépés Szin-3-(etoxi-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(l-metoxi-l-metil-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav 1,29 g 3-(etoxi-metil)-7-amino-cef-3-em4-karbonsavból kiindulva a 7. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el és így 3,74 g nyers terméket kapunk. Ezt azután etil-acetálból átkristályosítva 1,791 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet. UV-spektrum: (etanol) infl. 230 nm Ej = 370 infl. 260 nm El = 233 e = 17 300 infl. 300 nm Ej = 80 e= 5 900 (etanol, 0,1 n sósavoldat) X max 271 nm Ej = 256 e = 19 000 NMR-spektrum (CDCI3): 1,05-1,13-1,21 és 3,23— 3,31-3,38-3,47 (OCH2-CH3), 1,54 (geminális CH3), 3,24 (OCH3), 3,51 (SCH2), 4,15 (CH2Ö), 4,98-5,05 (6H), 5,68-5,87 (7H), és 6,75 (tiazolgyűrű 5-hidrogénje). b) lépés Szin-3-(etoxi-metil)-7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hídroxi-imino)-acetil j-amino -cef-3-em-4-karbonsav Keverés közben 8,6 ml 66%-os vizes hangyasavoldatban feloldunk az a) lépésben kapott termékből 1,735 g-ot, majd a kapott oldatot 10 percen át 50 °C-on tartjuk. Az oldathoz ezután még forrón hozzáadunk 3,5 ml vizet, majd a kivált trifenil-karbinolt elkülönítjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson csaknem szárazra pároljuk. A maradékot hozzáadjuk 5 ml 50% víztartalmú etanolhoz, majd az így kapott keveréket 35 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot 6 ml vízzel felvesszük, majd dörzsöljük a termék megszilárdítása céljából. Akivált anyagot vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük, 0,915 g mennyiségben nyers terméket kapva. A nyers termékből 0,813 g-ot feloldunk 10 ml 50% víztartalmú etanol és 0,45 ml trietil-amin elegyében. Az így kapott elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
