185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 szűrjük, a kiszűrt anyagot 6 ml vizes etanollal átöblítjük, a szűrlet és a mosófolyadék elegyét pedig 0,7 ml 50%-os hangyasav adagolása útján pH 3—4-ig savanyítjuk. A kristályosodást megindítjuk, majd később a kivált kristályokat elkülönítjük, először vizes etanollal és végül dietil- 5 éterrel mossuk. így 0,688 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk. UV-spektrum (etanol) 0,1 n sósavoldat): infl. 219 nm Ej = 288 e= 12 300 X max 261 nm Ej = 409 e = 17 500 NMR-spektrum (DMSO): 1,11 (t, J=7Hz, -OEt), 3,40 (q, J =7Hz, OEt), 4,22 (CH20), 5,11 és 5,19 (s, 6H), 5,67- 5,75-5,8-5,87 (s, 7H), 6,75 (tiazol 5-hidrogénatomja), 7,17 15 (NH2), és 9,47-9,6 (NHCO). A példában kiindulási anyagként használt 3-(etoximetil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: Keverés közben 27,2 g 7-amino-cefalosporánsav és 20 272 ml vízmentes acetonitril keverékéhez hozzáadunk először 128 ml bór-trifluorid—dietil-éter komplexet, majd ezután 71 ml etanolt. Az így kapott keveréket közömbös atmoszférában 45-50 °C-on 16 órán át keverjük, majd 15—20 °C-ra lehűtjük és 15 perc leforgása 25 alatt 98 ml trietil-amint adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd egymás után acetonitrillel, acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük, 19,25 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ebből ezután 18 g-ot feloldunk 54 ml 2 n sósavoldatban, majd az így kapott oldatot 30 45 °C-ra melegítjük, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet még forrón 11 ml ammónium-hidroxid-oldat adagolása útján semlegesítjük. A kivált csapadékot 20 x-on kiszűrjük, majd egymás után vízzel, acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük, 8,6 g terméket kapva. Ebből 35 5,86 g-ot felveszünk 24 ml 2 n sósavoldattal, majd a kapott oldatot 45 °C-on 1 órán át keverjük és 4 ml ainmónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. 20 C-on csapadék válik ki. Ezt azután egymás után vízzel, acetonnal és dietil-éterrel átöblítve 4,75 g mennyiségben az 40 előállítani kívánt terméket kapjuk. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat). X max 259 nm El = 239 e = 6 200 NMR-spektrum (DMSO): 1,08 (t,J=7Hz,-OEt), 3,39 (q, J=7Hz, -OEt), 4,18 (OCH2), 45 4,72-4,8 és 4,93-5,03 (s, 6H, illetve 7H). Szin-3-(2-propeniloxi-metil)-7-{{2-(2-amino-4-tiazolil)- 2-(metQxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav Összekeverünk 0,96 g szin-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (metoxi-imino)-ecetsavat, 0,912 g tozil-kloridot és 4 ml vízmentes dimetü-acetamidot, majd a kapott keveréket 55 -20 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,67 ml trietil-amint. Ezután az utóbb említett hőmérsékleten a keveréket egy órán át keverjük, majd 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk —65 ----70 C hőmérsékleten olyan oldathoz, amelyet 0,992 g 3-{alliloxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 60 10 ml metilén-klorid és 1,5 ml trietü-amin 15-20 °C-on történt összekeverése útján kaptunk. A reakcióelegyet ezután —65 ±2 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk ecetsav és metilén-klorid 1 :1, térfogatarányú elegyéből 2 ml-t. További 15 perces keverést követően 65 a reakcióelegy hőmérsékletét —50 °C-ra emelkedni hagyjuk, majd hozzáadunk 2 ml vizet. A hőmérsékletet 0 X-ra emelkedni hagyva 4 ml 50%-os víztartalmú hangyasavat adagolunk. Ezután a metilén-kloridot csökkentett nyomáson 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten lehajtjuk, a maradékhoz pedig először 11 ml vizet, ezután 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk. A vizes fázist dekantáljuk, a gyantaszerű maradékot pedig 5 ml vízzel elpépesítjük, hogy a terméket 10 megszilárdítsuk. Elkülönítése után a terméket vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük, 0,228 g mennyiségben nyers terméket kapva. A dekántált vizes fázishoz, illetve az elpépesítéshez és az átöblítéshez használt vízhez összesen 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd az egészet metil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd 5 ml vízzel elpépesítjük, további 0,338 g nyers terméket kapva. A nyers termékből 1,06 g-ot szilikagélen kromatografálunk, az eluáláshoz 2 mólos, 4 ezreléknyi 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazó nátrium-klorid-oldatot használunk. A kiválasztott vizes frakciókat elegyítésük után 50% víztartalmú hangyasavval pH 3-4-ig savanyítjuk. Az ekkor kvált 0,18 g terméket szűréssel elkülönítjük. A szűrletb 51 további 0,368 g termék különíthető el, ha a metilacetáttal végzett extrahálást illetve a további műveleteket megismételjük. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): X max 265 nm Ej = 423 e = 19 200 NMR-spektrum (DMSO):3,84 (N-O-CH3), 3,86-3,93 (0-CH2_CH=), 4,24 (CH20), 5,13-5,33 (=CH2 és 6H), 5,7-6,1 (CH = CH2 és 7H), 6,72 (tiazol 5-hidrogénatomja) és 9,5-9,6 (NHCO). A példában kiindulási anyagként használt 3-(allil-oximetil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat ugyanúgy állítjuk elő, mint a 8. példában említett 3-(etoxi-metÜ)-7- amino-cef-3-em4-karbonsavat, 27,2 g 7-amino-cefalosporánsavból 170 ml bór-trifluorid — dietil-éter komplexből, 136 ml allilalkoholból és 115 ml trietil-aminből kiindulva. Hasonlóan a 9 g-nyi nyers terméket kétszer tisztítjuk forró sósavval és ammónium-hidroxid-oldattal. 4,72 g mennyiségben kapjuk a várt terméket. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): > max 259-260 nm Ej = 244 e = 6 600 NMR-spektrum (DMSO):4,23 (CH20), 5,62-6,25 (0-CH = CH2), 4,72—4,8 és 4,95-5,03 (béta-laktámgyűrű hidrogénatomja). 10. példa Szin-3-(propoxi-metil)-7-{[2-amino-4-tiazolü)-2- (metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav Közömbös atmoszférában —15----20 °C-on 1,44 g szin-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav, i ,368 g tozil-klorid és 6 ml vízmentes dimetil-acetamid keverékéhez 2 perc leforgása alatt hozzáadunk 1 ml trietil-amint, majd a kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően a —20 C-ra ehűtött keveréket 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk alyan, -65 °C és —70 X közötti hőmérsékletre lehűtött 11
