185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 Az éterképzést előnyösen egy réz(II)-só, például réz(II)-klorid jelenlétében hajtjuk végre. Valamely IV általános képletű vegyidet oxidálását egy persavval, például perecetsavval, perftálsawal, 3-klórperbenzoesawal vagy perbenzoesawal, illetve hidrogénperoxiddal hajthatjuk végre. Rj, R' és A' jelentésétől függően a IV általános képletü vegyületek I általános képletű végtermékek vagy ezektől eltérő vegyületek lehetnek. A IV általános képletű vegyületek abban az esetben I általános képletű végtermékek, ha Rí hidrogénatomot jelent, ha R' nem jeleni olyan hidroxi-védőcsoportot, amelyet kívánatos eltávolítani és ha A' a könnyen lehasítható észtercsoportok közül nem olyan csoportot jelent, amelyet kívánatos eltávolítani. Más esetekben a IV általános képletű vegyületeket azért reagáltatjuk egy vagy több hidrolizáló vagy hidrogenolizáló ágenssel vagy tiokarbamiddal, hogy Rj helyén az amino-védőcsoportot, R' helyén a hidroxi-védőcsoportot és/vagy A' helyén az olyan könnyen lehasítható észtercsoportot eltávolítsuk, amelynek jelenléte nem kívánatos. Továbbá természetesen mód van arra is, hogy Rj helyén az amino-védőcsoportot az R' és A' helyettesítők változatlanul maradása mellett távolítsuk el. Ugyancsak eltávolítható R’ anélkül, hogy a másik két helyettesítő változna, így például A' helyén olyan észtercsoport, mint a propioniloxi-metilcsoport, ne lépjen reakcióba. Szakember számára jól ismert, hogy ilyen esetekben milyen reagenseket szükséges használni. Ezekre a reakciókra a kiviteli példákban egyébként még példákat fogunk bemutatni. A következőkben egy nem teljes felsorolását adjuk azoknak a módszereknek, illetve reagenseknek, amelyekkel különböző fent említett csoportok eltávolíthatók. így például Rj helyén az amino-védőcsoport eltávolítható hidrolizálással savas vagy bázikus körülmények között, vagy pedig hidrazint használva. A savas hidrolizálást előnyösen adott esetben helyettesített alkoxi- és cikloalkil-alkoxi-karbonilcsoportok, például terc-pentoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonilcsoport; adott esetben helyettesített aralkoxi-karbonilcsoportok, például benziloxí-karbonilcsoport, valamint a tritil-, benzhidril-, terc-butil- vagy a 4-metoxi-benzilcsoport eltávolítására használjuk. A savas hidrolizáláshoz savként előnyösen sósavat, benzol-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, hangyasavat vagy trifluor-ecetsavat használunk, de természetesen használhatók más szervetlen vagy szerves savak. A bázikus hidrolizálást előnyösen acilcsoportok, például trifluor-acetilcsoport eltávolítására használjuk A bázikus hidrolizáláshoz bázisként előnyösen egy ásványi bázist, például nátnum- vagy kálium-hidroxidot használunk. Használható továbbá a magnézium-oxid, barit, valamint alkálifémek karbonátjai és hidrogénkarbonátjai, például a nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát. A nátrium- vagy a kálium-acetát is hasznosítható e célra. A hidrazinnal végrehajtott hidrolizálást előnyösen olyan csoportok eltávolítására használjuk, mint például a ftaloilcsoport. Rí helyén egy amino-védőcsoport, például a triklóretilcsoport eltávolítható cinkből és ecetsavból álló rendszerrel, míg a benzhidril- és benziloxi-karbonilcsoportok eltávolíthatók katalitikus hidrogénezéssel. Aklór-acetilcsoport tiokarbamiddal savas vagy bázikus közegben a Masaki által a Journal of American Chemical Society, 90, 4508 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel távolítható* Természetesen alkalmazhatók a szakirodalomból a védűcsoportok eltávolítására ismert egyéb módszerek is. Az előnyösnek tartott védőcsoportok közé tartozik a formil-, acetil-, etoxi-karbonil-, mezil-, trifluor-acetil-, klór-acetil- és a triÉlcsoport. Az előnyösen alkalmazott sav a trifluor-ecetsav. Szükséges esetben az A' és R' csoportok eltávolítása az Rj helyén szereplő védőcsoportok eltávolítására ismert módszerekhez hasonló módszerekkel történhet. így például többek között a savas hidrolízis használható fel adott esetben helyettesített alkil- vagy aralkilcsoportok eltávolítására. E célra savként előnyösen sósavat, hangyasavat, trifluor-ecetsavat és p-toluol-szulfonsavat használhatunk. Szükséges esetben A' és R' helyén a savas hidrolizálással el nem távolítható csoportok a szakember számára jól ismert módszerek valamelyikével távolíthatók el. Ezeket az eltávolítási módszereket előnyösen enyhe körülmények között, például szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre. Természetesen ha valamely IV általános képletű vegyületben R1( A' és R’ különböző módon eltávolítható csoportok, akkor a IV általános képletű vegyületet az előzőekben felsorolt reagensek közül többel is kezelhetjük. Az I általános képlet alá eső észterek előállítását szintén önmagában ismert módon végezzük. Általában valamely l' általános képletű savat vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát valamely Z-Re általános képletű vegyülettel — a képletben Z jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom és Re a beviendő észtercsoportot, mégpedig a korábbiakban említett, természetesen nem kimerítő felsorolásban feltüntetett csoportok valamelyikét jelenti - reagáltatjuk. Bizonyos esetekben előnyös lehet az észterképzés olyan szabad savval, amelynek aminocsoportja és/vagy lehetséges hidroxi-iminocsoportja előzetesen védve lett. A korábbiakban meghatározott I' általános képletű vegyületek előállítása során az a) eljárás szerint tehát előnyösen úgy járunk el, hogy Rí helyén amino-védőcsoportot hordozó III általános képletű vegyületet használunk, és az utóbbit reakcióképes származéka, mégpedig karbonsav-szulfonsav típusú vegyes anhidridje formájában hasznosítjuk. Az említett típusú anhidridként előnyösen p-toluolszulfonsawal alkotott vegyes anhidridet használunk. Rí jelentésében a védőcsoport előnyösen egy tritilcsoport. Miként említettük, az T általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely II általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyületek szőkébb csoportját alkotó III' általános képletű vegyületek — a képletben R'*! jelentése amino-védőcsoport - valamelyikével vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, egy így kapott IV' általános képletű vegyületet — a képletben A’, R"j, Ra, X' és n jelentése a korábban megadott — enyhe körülmények között egy savval kezeljük, majd kívánt esetben egy így kapott VI 5 10 15 20 25 10 35 40 45 50 55 60 4
