185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 általános képletű vegyületet észterezünk vagy sókötésbe viszünk és ezután egy R'"-Hal általános képletű vegyülettel — a képletben R'" és Hal jelentése a korábban megadott — reagáltatunk egy bázis jelenlétében, ezt követően egy így kapott VII általános képletű vegyületet 5 vagy pedig egy VI általános képletű vegyületet hidrolizálunk, hidrogenolizálunk vagy tiokarbamiddal reagáltatunk az R J amino-védőcsoport eltávolítása céljából és végül kívánt esetben az említett vegyületek valamelyikét a következő műveletek közül egynek vagy többnek 10 vetjük alá tetszőleges sorrendben: (i) az -ísztercsoport vagy -csoportok eltávolítása; és (ir) a karboxilcsoport vagy -csoportok észterezése. Rr'j helyettesítőként az amino-védőcsoport Rj jelentésének korábban megadott felsorolásánál említett bár- 15 melyik csoportot jelentheti. A III’ általános képletű vegyületek reakcióképes származéka a III általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak felsorolásánál említettek bármelyike lehet. 20 A IV' általános képletű vegyületek VI általános képletű vegyületekké való átalakításához savként előnyösen vizes sósavoldatot használunk. A VI általános képletű vegyületek és az Rd—Hal általános képletű vegyületek reagáltatásához bázisként elő- 25 nyösen trietil-amint vagy piridint használunk. A VI és a VII általános képletű vegyületek kezelését a IV általános képletű vegyületekéhez hasonló módon hajtjuk végre. Az I' általános képletű vegyületek rendkivül kedvező 30 antibiotikus hatásúak Gram-pozitív baktériumok, például Staphylococcusok és Treptococcusok, de különösen penicillinnel szemben rezisztens Staphylococcusok ellen. Ugyancsak figyelemre méltó hatékonyságúak Gramnegatív baktériumokkal, különösen Coliform, Klebsiella, 35 Salmonella és Proteus baktériumokkal szemben. E hatásukra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az említett mikroorganizmusok, de elsősorban Staphylococcusok 40 okozta fertőzések, például vérmérgezés, kóros felületi vagy bőrfertőzések, gennyes bőrgyulladás, szeptikus vagy gennyesedő sebek, furunkulus, kötőszövetgyulladás, orbánc, akut primer vagy posztinfluenzás staphylococcusos fertőzések, tüdőgyulladás és tűdőgennyesedés keze- 45 lésére hasznosíthatók. Az említett gyógyászati készítmények felhasználhatók továbbá a kólibacillus okozta fertőzések és ezekkel együtt jelentkező járulékos fertőzések, továbbá a Proteus, Klebsiella és Salmonella baktériumok és más 50 Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések kezelésére. A gyógyászati készítményekben hatóanyagként különösen előnyösen hasznosíthatók azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített, 55 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoport, Ra jelentése legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, különösen előnyösen metilc-'cport és n értéke 0. Még inkább előnyös hatóanyagok az 1 általános képletű vegyületek szükebb csoportját alkotó 1A általános 6° képletű vegyületek — a képletben R, n, X és Ra jelentése az I általános képletnél megadott, B jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és D jelentése az I általános képletnél megadott -, és az IA általános képletű vegyületek közül különösen elő- 55 nyösek azok, amelyekben B jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport és D metil-, etil-, metoxivagy etoxicsoportot jelent. Különösen előnyös hatóanyagok a következőkben felsorolt vegyületek: 3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-arnino4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav, 3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imir.o)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav, 3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav, ?-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav, és 3-(etoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav, Előnyös hatóanyagok továbbá a következő észterek: 3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazoIil)-2-(hidroxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l-acetiloxietil észter, 3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxiimino)-acetil]-amino} -cef-3-em4-karbonsav-l-acetiloxietiiészter, és 3-{etoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxiimtno)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l-acetiloxietilészter. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekből a korábban említett gyógyászati készítményekben hatóanyagként egy vagy több használható fel. Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók bukkálisan, rektálisan vagy parenterálisan, különösen intramuszkulárisan, vagy helyi kezeléssel a bőrre vagy a nyálkahártyákra juttathatók. Az A helyén könnyen lehasítható észtercsoportot hordozó I' általános képletű vegyületek és ezek közül is különösen az IA általános képletnek megfelelőek, például az 1-metoxi-karboniloxi-etilészterek vagy az 1-acetiloxi-etilészterek orálisan alkalmazhatók. Ezek a gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek és az embergyógyászatban szokásosan használt bármilyen formában, például bevonat nélkül vagy cukorbevonattal ellátott sajtolt tablettákként, zselatinkapszulákként, granulákként, kúpokként, injektálható készítményekként, kenőcsökként, krémekként, vagy zselékként készíthetők el. Az említett típusú készítmények szokásos módon állíthatók elő. A hatóanyagot vagy -anyagokat a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjjal, vizes vagy rém-vize folyékony hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, paraffin-származékokkal, glíkolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és/vagy konzerválószerekkel keverjük össze. Ezek a gyógyászati készítmények különösen előnyösen készíthetők el olyan por formájában, amelyet a beadást közvetlenül megelőzően egy alkalmas folyékony hordozóanyagban, például lázkeltőktől mentes steril vízben kel! feloldani. A beadott dózis számos tényezőtől, például a kezelt betegség jellegétől, a kezelendő személytől, a beadás módjától vagy az adott vegyület típusától függően változhat. így például ember esetén orális beadással a napi dózis 0,25 g és 4 g között változhat az 5. példában ismertetett vegyületből, míg intramuszkuláris beadás 5
