185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 enyhe körülmények között egy savval kezeljük, majd kívánt esetben egy így kapott VI általános képletű vegyületet észterezünk vagy sókötésbe viszünk és ezután egy R'"-Hal általános képletű vegyülettel - a képletben R"' jelentése azonos R jelentésével, de hidrogénatomtól 5 eltérő, továbbá Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk egy bázis jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott IV, VI vagy VII általános képletű vegyületet a következőkben ismertetett műveletek közül egynek vagy többnek vetünk alá: 10 (i) n = 0 értékű és X' helyén kén- vagy oxigénatomot tartalmazó IV általános képletű-vegyületet n = 1 értékű és X' helyén szulfinilcsoportot vagy oxigénatomot tartalmazó IV általános képletű vegyületté oxidálunk, (ii) az észtercsoportok mindegyikét vagy egy részét, 15 vagy pedig az aminocsoportot vagy -.soportokat vagy a hidroxilcsoportot védő csoportokat hidrolízis, hidrogenolízis vagy tiokarbamiddal végzett kezelés útján lehasítjuk, és (iii) a karboxilcsoportot vagy -csoportokat észterez- 20 zük. A korábbiakban már felsorolt csoportokon túlmenően A' könnyen lehasítható észterezccsoportként jelenthet továbbá butil-, izobutil-, terc-butü-, pentil-, hexil-, acetoxi-metil-, propioniloxi-metil-, butiriloxi-metil-, valeril- 25 oxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, 2-acetoxi-etil-, 2-propioniloxi-etil- vagy 2-buntiriloxi-etilcsoportot. A' jelentésére megemlíthetjük továbbá a 2-jód-etil-, 2,2,2-triklór-etíl-, vinil-, allil-, etinil-, propinil-, benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, fenetil-, tritil-, difenil- 30 metil- vagy 3,4-dimetoxi-fenilcsoportot. Ugyancsak megemlíthető a fenil-, 4-klór-fenil-, tolilvagy a terc-butil-fenilcsoport. R, jelentésében az amino-védőcsoportra megemlíthetjük például az 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- 35 csoportokat, előnyösen a terc-butil- vagy a terc-amilcsoportot. Rt jelentliet továbbá egy alifás, aromás vagy heterociklusos acilcsoportot vagy egy karbamoilcsoportot. Az acilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a 40 rövidszénláncú alkanoilcsoportokat, így például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- vagy a pivaloilcsoportot. Rí jelenthet továbbá egy alkoxi- vagy egy cikloalkil(rövidszénláncú)alkoxi-karbonilcsoportot, így például 45 metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonilvagy hexoxi-karbonilcsoportot. Rí jelenthet továbbá például benzoil-, toluoil-, naftoil-, ftaloil-, mezil-, fenil- 50 acetil- vagy fenil-propionilcsoportot, vagy pedig egy aralkoxi-karbonilcsoportot, például benziloxi-karbonilcsoportot. Az aciicsoportok helyettesítve lehetnek például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratommal. Megemlíthető a klór- 55 acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, bróm-acetil- vagy trifluor-acetilcsoport. jelenthet továbbá adott esetben helyettesített aril-(rövidszénláncú)alkilcsoportot, így például benzil-, 4-metoxi-benzil-, fenetil-, tritil-, 3,4-dimetoxi-benz.il- 60 vagy benzhidrilcsoportot. R, jelenthet egy halogén-alkilcsoportot, például triklór-etücsoportot is. R! további lehetséges jelentései közül megemlíthetjük a klór-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-(terc-butü)-ben- 65 zoil-, fenoxi-acetil-, kapriloil-, n-dekanoil-, akriloil- vagy triklór-etoxi-karbonilcsoportot. Rí jelenthet továbbá metil-karbamoil-, fenil-karbamoil- vagy naftil-karbamoilcsoportot, illetve a megfelelő tiokarbamoilcsoportokat. A fentiekben közölt felsorolás semmiképpen nem korlátozó jellegű, hiszen szakember számára kézenfekvő, hogy más, az aminocsoport védelmére alkalmas csoport, például a peptidkémiában szokásosan használt védőcscport is alkalmazható. R' jelentésében a hidroxi-védőcsoprt lehet egy acilcsoport, például formil-, acetil-, klór-acetil-, bróm-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxiacetil-, fenoxi-acetil-, benzoil-, benzoil-formü- vagy 4-r,itro-benzoilcsoport. Megemlíthető továbbá az etoxikaibonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, metoxi-tetraliidropiranil-, tritil-, benzil-, 4-metoxi benzil-, benzliidril-, triklór-etil-, 1-metil- 1-metoxi-etil- vagy ftaloilcsoport. Más aciicsoportok, például a propionil-, butirü-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- vagy a pivaloilcsoport is említhető. Ugyancsak megemlíthető a fenil-acetil-, fenil-propionil-, mezil-, klôr-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-(terc-butil)benzoil-, kapriloil-, akriloil-, metil-karbamoil-, fenilkadramoil- és naftil-karbamoilcsoport. A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében valamely II általános képletű vegyületet valamely III általános képletű vegyület reakcioképes származékával reagáltatunk. Reakcióképes származékként például egy halogenidet, egy szimmetrikus vagy vegyes anhidridet, az amidot, az azidot vagy egy re ikcióképes észtert használunk. A vegyes anhidridre példaképpen megemlíthetjük a klór-hangyasav-izobutilészterrel vagy a pivaloil-kloriddal képzetteket, vagy pedig a vegyes karbonsav-szulfonsav-anhidrideket, például a p-toluol-szulfonil-kloriddal képzett vegyes anhidridet. A reakcióképes észterre példaképpen említhetjük a 2,4-dinitro-fenollal vagy a hidroxi-benztiazollal alkotott észtereket. A halogenidekre példaképpen említhetjük a kloridokat vagy a bromidokat. Az anhidrid előállítható in situ egy N,N'-diszubsztituált karbodiimiddel, például N.N'-diciklohexil-karbodiumiddel. Az acilezési reakciót előnyösen egy szerves oldószerben, péld <1 metilén-kloridban hajtjuk végre, de természetesen egyéb oldószerek, például tetrahidrofurán, kloroform vagy dimetil-formamid is használhatók. Ha egy acil-halogeniddel dolgozunk - ekkor általában egy molekulányi halogénhidrogén szabadul fel a reakció során —, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis, például nátrium-hídroxid, kálium-hidroxid, nátrium- vagy kalium-karbonát vagy hidrogén-karbonát, nátrium-acetát, trietil-amin, piridin, morfolin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást általában szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha Rj jelentése hidrogénatom, akkor reakcióképes származékként előnyösen egy vegyes karbonsav-szulfonsav-anhidridet használunk. 3
