185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 tot 20 °C-on 5 percen át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szürletet pedig metilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 20 ml dietil-éterben eldörzsöljük, majd a kivált 0,5 g terméket elkülönítjük. UV-spektrum: (etanol) X max 238 nm Ej = 342 e = 16 100 infl.: 250 nm Ej = 313 infl.: 290 nm Ej =141 NMR-spektrum (DMSO):3,23 (O- CH3), 3,45 (OCII2)2 - -O), 3,83 (N-O-CH3), 4,28 (CH2-0), 5,11-5,17 (6H), 5,69-5,74 és 5,77-5,83 (7H), 6,74 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja), 7,22 (NH2) és 9,5— 9,6 (NHCO). A példában kiindulási anyagként használt 3-(2-metoxi-etoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat ugyanúgy állítjuk elő, mint a 8. példában említett 3-(etoxirnetil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat, kiindulási anyagként 27,2 g 7-amino-cefalosporánsavat, 170 ml bór-trifluorid—dietil-éter komplexet, 136 ml metoxi-etanolt és 125 ml trietil-amint használva. így 19,25 g nyers terméket kapunk. Ebből 17 g-ot összekeverünk 170 ml metilén-kloriddal és 8,3 ml trietil-aininnal, majd az így kapott keveréket 20 percen át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrlethez pedig 8,3 ml ecetsavat adunk. Az ekkor képződött csapadékot elválasztjuk, majd szárítjuk. 9,28 g nyers terméket kapva. Ezt azután 130 ml, 2 % vizet tartalmazó aceton és 4,5 ml trietil-amin elegyével felvesszük, majd a kapott keveréket 15 percen át keverjük. Az oldhatatlan részt ismét kiszűrjük, a szűrlethez pedig 4,5 ml hangyasavat adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd egymás után acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük. így 6,35 g terméket kapunk, amelyet az előzőekben ismertetett tisztítási lépéssorozatnak még egyszer alávetünk. így 5,77 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt termékei. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): X max. 260-261 nm Ej = 226 e - 6 500 infl. 330 nm Ej = 9 NMR-spektrum (DMSO): 3,23 (0-CH3), 3,45 (CH2-S és 0-CH2)2~0), 4,23 (CH2 - -O), 4,7-4,77 és 4,92-5,0 (6H és 7H). 15. példa Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-S-oxid a) lépés Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino-}cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid Szobahőmérsékleten 14 ml metilén-kloridban feloldunk 1,45 gszin-3-(mefoxi-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4- tiazolil)-2-(l-meti!-l-metoxi-etoxi-hnino) acetiij-amino}cef-3-enr-4-karbonsavat, majd a kapott oldatot -20 °C-ra lehűtjük és 440 mg metaklór-perbenzoesavat adunk 14 hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután 10 ml diizopropil-étert adunk hozzá, majd a metilén-kloridot lehajtjuk és újabb 10 ml diizopropil-étert adagolunk. így 1,47 g mennyiségben a lépés címében megnevezett vegyület képződik nyers termékként. b) lépés Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazoUl)-2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-S-oxid Az a) lépésben kapott 1,47 g termékhez hozzáadunk 5 ml 66%-os vizes hangyasav-oldatot. majd 50 ml dietilétert. Az ekkor kivált csapadékot elkülönítve 0,785 g nyers terméket kapunk. Ezt azután 1 ml víz és 2 csepp piridin elegyével felvesszük, majd a kapott oldathoz 10 ml etanolt adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd egymás után etanolial és dietil-éterrel mossuk. így 0,51 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): infl. 218 nm Ej = 303 X max 261 nm Ej = 423 e = 18 200 infl. 375 nm Ej = 2 NMR-spektrum (DMSO): 3,25 (OCH3), 4,3-4,5 és 4- 4,21 (CH20), 4,98-5,06 (6H), 6,83 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja), 5,95-5,98 és 6,05— 6,13 (7H). 16. példa Szin-3-(metil-szulfínil-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxi-iraino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-S-oxid A 15. példában ismertetett módon járunk el 0,744 g szin-3-(metiltio-metil-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(lmetil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4- karbonsavból és 0,404 g metaklór-perbenzoesavbói kiindulva. így a cím szerinti vegyületet 0,25 g mennyiségben kapjuk. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): X max 269 nm Ej = 396 e = 18 300 NMR-spektrum (DMSO). 2,6 (CH3-S-O), 5-5,08 (6H), 5,88-5,96 (7H), 6,03-6,12 (7H) és 6,78 (tiazolgyűrű 5- hidrogénatomja). 17. példa Szin-3-(metillio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(fenil-metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav a) lépés Szin-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(fenil-metoxi-imino)ecetsav és p-toluol-szulfonsav alkotta vegyes anhidrid 0 °C-on összekeverünk 2,6 g szin-2-(2-tritil-amino4- tiazolil)-2-(fenil-metoxi-iinino)-ecetsavat 26 ml acetonnal, majd a kapott oldathoz 0,95 g tozil-kloridot és 0,7 ml trietil-amint adunk. Az így kapott reakció-5 10 15 23 25 30 35 40 45 50 55 60 65
