185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd egy órán át keveijük, olyan szuszpenziót kapva, amelyet azonnal felhasználunk a következő lépésben. b) lépés 5 Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(fenü-metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav Az a) lépésben kapott szuszpenziót hozzáöntjük 1,3 g 10 7-amino-3-(metiltio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav 13 ml metilén-klorid és 1,4 ml trietil-amin elegyével készült és előzetesen lehűtött oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és 45 percen át ke vetjük. Ezután 0,7 ml ecetsavat adunk 15 a reakcióelegyhez, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot 40 ml metilén-klorid és 40 ml 0,1 n sósavoldat elegyével felvesszük. Dekantálást követően a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 4,44 g maradékot 20 kapva. c) lépés Szin-3-(metiltio-metil)-7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2- 25 fenil-metoxí-imíno)-acetil]-amino -cef-3-em-4-karbonsav Az előző lépésben kapott maradékot 22 ml 67 %-os vizes hangyasav-oldattal felvesszük, majd az így kapott oldatot 45 °C-on 15 percen át keveijük. Ezt követően az oldathoz 10 ml vizet adunk, majd a kapott elegyből 30 az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson 35 °C-on bepároljuk, a maradékot pedig etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével, majd vízzel felvesszük. Szárítás után csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, amikor 2,28 g mennyiségű nyers terméket 35 kapunk. Ezt azután szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak véljük alá, eluálószerként olyan 3 mólos vizes nátrium-klorid-oldatot használva, amely 0,4 súly% mennyiségben nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot tartalmaz. Az így kapott terméket 40 szerves oldószerrel felvesszük, majd a kapott oldatot n sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált terméket pedig elkülönítjük. Ezt követően a terméket vízzel elpépesítjükmajd a kapott pépet megszárítjuk. így 0,911 g mennyiségű terméket kapunk. Ezt azután 8 ml, 10 térfogat % 45 metanolt tartalmazó metilén-kloriddal felvesszük, majd a kapott oldathoz kis mennyiségű magnézium-szulfátot adunk, és szűrést végzünk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot dietil-éterrel felvesszük. A kapott oldatot állni hagyjuk, majd a kivált 50 csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. Így 0,686 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 168 °C (bomlik). UV-spektrum (etanol) 55 X max 236 nm e = 18 100 infl. 257 nm infl. 301 nm e= 6 700 (etanol, 0,1 n sósavoldal) X max 266 nm e = 18 800 60 NMR-spektrum (DMSO): 1,92 (S-CH3), 3-4,16 (CH2- -S), 6,8 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja), 7,41 (fenilgyűrű hidrogénatomja), 5,2 (CH2-fenil). 65 A kiindulási anyagként használt szin-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)2-(fenil-metoxi-imino)-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: a) lépés) 2-(2-Tritüamino-4-tiazolil)-2-(fenil-metoxi-imino)-karbonsav-etilészter összekeverünk 9,88 g, a 2 383 188 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható 2-(2- tritilamino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-karbonsav-etüészter-hidrokloridot 50 ml dimetil-formamiddal és 13,8 g kálium-karbonáttal. Az így kapott keverékhez 0 °C-on 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 23 ml benzil-kloridot, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez 500 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adunk, majd dekantálást és fáziselválasztást végzünk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 téi fogatarányú elegyét használva. így 5,51 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. b) lépés Szin-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(fenil-metoxi-imino)ecetsav Az előző lépésben kapott 5,3 g termékhez 30 ml etanolban való feloldása után 8 ml dioxánt és 4,8 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott ke-érékét szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük. A kivált csapadékot elkülönítése után először etanol és dioxán 4 :1 térfogatarányú elegyével, majd dietil-éterrel átcblítjük, 4,452 g nátriumsót kapva. Ehhez azután 50 ml vizet, 50 ml metilén-kloridot és 50 ml 2 n sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket dekantálásnak, majd fáziselválasztásnak vetjük alá. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Elkülönítés és szárítás után 3,708 g menynyiségben az előállítani kívánt savat kapjuk, melynek olvadáspontja 153 °C körüli. NMR-spektrum (CDCI3): 7,3 (fenilcsoportok), 6,5 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja), 5,25 (CH2-fenil). 18. példa 3zin-3-(metiltio-metil) 7- {[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2- bróm-etoxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav A 17. példában ismertetett módon járunk el, 1,909 g, a 2 438 050 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható szin-2-(2-tritüamíno-4-tiazolil)-2-(2- bróm-etoxi-imino)-ecetsavból, 0,68 g tozil-kloridból, 0,927 g 3-(metiltio-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból és 15 ml 67 %-os vizes hangyasav-oldatból kiindulva, így 0,615 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 185 °C-on bomlás közben olvad. UV-spektrum (etanol): X max 232 nm e= 18 000 infl 255 nm infl. 296 nm e = 7 600 (etanol, 0,1 n sósavoldat) 15
