185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására

1

185 628

2

klorid-oldattal felvesszük, majd eldörzsölést végzünk.

A kivált csapadékot elkülönítjük, majd ezután vízzel és dietil-éterrel átöblítjük 0,602 g terméket kapva. Az anyalúgokat etil-acetáttal extraháljuk, majd az extrák - tumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra párol- 5 juk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. 0,686 g termék válik ki.

UV-spektrum

(etanol)

A. max 236 nm Ej = 359 e = 16 400 10

inti. 252 nm Ej = 318 e = 14 500

infl. 291 nm Ej =151 (etanol, 0,1 n sósavoldat)

A. max 263 nm Ej = 385 e = 17 500

NMR-spektrum (DMSO): 1,03—1,15 (CH-CH3); 3,57 15

N'xch3

(CH2S), 4,23 (OCH2), 3,88

(NOCH3), 5,12-5,2 (6H),

5,65-5,73 és 5,78-5,87 (7H), 20

6,82 (tiazol 5-hidrogénatomja) és 9,58-9,72 (NHCO).

A példa kiindulási anyagaként használt 3-(l-metiletoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat ugyanúgy állítjuk elő, mint a 8. példában említett 3-(etoxi-metil)- 25

7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat. Kiindulási anyagként 27,2g7-amino-cefalosporánsavat, 170 ml bór-trifluorid — dietil-éter komplexet, 134 ml izopropanolt és 125 ml trietil-amint használunk. Hasonló módon a 16,25 g súlyú nyers terméket kétszeres tisztításnaic vetjük alá forró 30 sósavoldattal és ammónium-hidroxid-oldattal. 5,8 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

X max 259 nm Ej = 2,33 e = 6 300

NMR-spektrum (DMSO): 1,02-1,12 (CH-CH3), 4,2 35

CH3

(CH20), 4,72-4,8 és 4,95-5,03 (6H és 7H).

13. példa

Szin-3-(fenil-metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)- 2-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav 45

1,175 g 3-(fenil-metoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4- karbonsavból kiindulva a 9. példában ismertetett módon járunk el a metilén-klorid eltávolításának és a víz adagolásának lépéséig. Ezután telített vizes nátrium-kloridoldatot adagolunk, majd a kivált csapadékot elkülönít- 50 jük és először vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük. így 0,905 g, majd 0,590 g terméket kapunk. 0,707 g terméket feloldunk 7 ml víz és 0,2 ml trietil-amin elegyében, majd a kapott oldathoz aktív szénnel végzett kezelés után 0,15 ml 50% víztartalmú hangyasavat adunk. 55 0,484 g csapadék válik ki. Ezt hozzáadjuk a 0,590 g termékhez, majd a kapott keveréket 10 ml, 50% vizet, illetve 0,6 ml hangyasavat tartalmazó etanolban 20°C-on 15 percen át dörzsöljük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrlethez pedig 1,6 ml ammonium- 60 hidroxid-oldatot és 20 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet ezután metil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot eldörzsöljük 10 ml etanollal, majd a kivált csapadékot elkülö- 65

nítjük, etanollal, végül pedig dietil-éterrel átöblítjük, így 0,283 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

UV-spektrum

(etanol)

X max 237 nm Ej = 350 e = 17 700 infl. 255 nm Ej = 308 infl. 290 nm Ej = 154 (etanol, 0,1 n sósavoldat)

X max 262 nm Ej = 367 e = 18 500 NMR-spektrum (DMSO): 3,85 (NOCH3), 4,31 (CH20), 4,45 (OCH2-0), 5,12~-5,2

(6H), 5,68-5,77 és 5,82-5,9 (7H), 6,75 (a tiazol 5-hidrogénatomja). 7,33 (fenil) és 9,52-9,65 (NHCO).

A példa kiindulási anyagaként használt 3-(fenil-metoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat ugyanúgy állítjuk elő, mint a 8. példában a 3-(etoxi-metil)-7-aminocef-3-em-4-karbonsavat. Kiindulási anyagként 7-aminoccfalosporánsavat 27,2 g mennyiségben, tövábbá 128 ml bór-trifluorid-dietil-éter komplexet, 126 ml benzilalkoholt és 90 ml trietil-amint használunk. 27,1 g nyers terméket kapunk.

25 g nyers terméket összekeverünk 250 ml ecetsavval, majd 25 ml-t hozzáadunk az előző bekezdésben említett komplexből. Ezt követően 25 ml trietil-amint adagolunk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, ezt követően pedig egymás után ecetsavval, acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük. így 4,8 g terméket kapunk, amelyet ezután fe-oldunk 45 °C-on 20 ml 2 n sósavoldat és 8 ml tömény sósavoldat elegyében. A kapott oldatot aktív szénnel kezeljük, majd 6 ml ammónium-hidroxid-oidatot adunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítjük, ezután pedig egymás után vízzel, acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük, 2 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapva. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

X max 259 nm Ej = 216 e = 6 900 NMR-spektrum (DMSO):4,28 és 4,45 (CH2-0-CH2),

4,73-4,82 és 4,95-5,03 (6H és 7H), és 7,33 (aromás).

14. példa

Szin-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-aceti!]-amino}-cef-3-env4-karbonsav

A 9. példában ismertetett módon járunk el 1,16 g

3-(2-met'' '-etoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavbol kiindulva egészen a metilén-klorid eltávolítása és a víz hozzáadása lépéséig. Ezt követően 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, majd a képződött oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet metilacetáttal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal felvesszük. A kivált csapadékot dekantákissal elválasztjuk, a folyadékfázist pedig metil-acetáttal estraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dietiléterben eldörzsöljük, a kivált szilárd csapadékot pedig elkülönítjük. Az így kapott 0,725 g nyers termékből C,720 g-ot felveszünk 15 ml vízzel, majd a kapott olda-13