185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 oldathoz, amelyet 1,5 g 3-(propoxi-metiI)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 15 ml metilén-klorid és 2,25 ml trietil-amin 15—20 °C-on történt összekeverése útján kaptunk. A reakcióelegyet ezután —65 ± 2 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk ecetsav és metilén-klorid 1 :1 arányú elegyéből 3 ml-t. -65 °C-on további 15 percen át keverünk, majd —50 °C-on 3 ml vizet és 0-5 °C-on 6 ml 50% víztartalmú hangyasavat adagolunk. Ezután a metilén-kloridot csökkentett nyomáson 30 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten lehajtjuk, a desztiliálás közben 16,5 ml vizet adagolva. A kapott vizes elegyhez 25 ml vizet és 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, majd az egészet metil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist nátrium-kloriddal félig telített vizes oldattal mossuk, aktív szénnel kezeljük, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml telített vizes nátrium-kloriddal felvesszük, majd állni hagyjuk. A vizes fázist a kivált gyantás csapadékról leöntjük, az utóbbit pedig 5 ml vízzel elpépesítjük megszilárdítása céljából. A kivált anyagot elkülönítjük, majd vízzel és ezután dietil-éterrel átöblítjük, 1,682 g nyers terméket kapva. Az anyalúgokat metil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítve további 0,538 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket azután 20 ml vízzel felvesszük, majd a kapott oldatot metilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml dietil-éterben eldörzsöljük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. UV-spektrum: (etanol) X max 237 nm E\ = 359 e = 16 400 infl. 251 nm E\ = 322 e = 14 700 infl. 290 nm Ej = 157 (etanol, 0,1 n sósavoldat) X max 263 nm E* =388 e = 17 700 NMR-spektrum (DMSO): 0,85 (t, J=7Hz, propilcsoport CH3-csoportja), 3,32 (t, J = =7Hz, -0-CH2-CH2-), 4,23 (CH20), 5,12-5,2 (6H), 5,65- 5,63-5,78-5,87 (7H). 6,81 (tiazol 5-hidrogénatomja), 3,9 (-NOCH,), 3,55 (CH2S),9,58-9,72 (NHCO). A példában kiindulási anyagként használt 3-(propoximetil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat ugyanúgy állítjuk elő, mint a 8. példában említett 3-(etoxi-metil)-7-aminocef-3-em-4-karbonsavat. Kiindulási anyagként 27,2 g 7-amino-cefalosporánsavat, 170 ml bór-trifluorid—dietiléter komplexet, 131 ml propanolt és 128 ml trietilamint használunk. Hasonló módon a kapott 17,4 g-nyi nyers terméket forró sósavval és ammonium hidroxidoldattal tisztítjuk. 7,45 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): X max 259 nm Ei <=» 238 e = 6 500 NMR-spektrum (DMSO): 0,72-0,85-0,97 (CH3), 1,2-1,8 (CH3-CH2), 3,2-3,3-3,4 (0-CH2-CH2), 4,2 (-CH2- -0-C3H7), 4,7-4,78 és 4,95-5,03 (6H és 7H). 11. példa Szin-3-(etoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav 0,949 g 3-(etoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból kiindulva a 9. példában ismertetett módon járunk el egészen addig a lépésig, amikor a metilén-kloridot elpárologtatjuk és vizet adagolunk. Ezt követően 60 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és először vízzel, majd dietil-éterrel ábötlítjük, 0,250 g mennyiségben nyers terméket kapva. Az anyalúgokat metil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, majd állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, 5 ml vízzel elpépesítjük és a 0,361 g súlyú nyers terméket elkülönítjük. Az első termékfrakciót szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2 mólos, 4 ezreléknyi mennyiségben 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazó nátrium-klorid-oldattal végezve. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntésük után 50% víztartalmú hangyasavval pH 3— 4-ig megsavanyítjuk, majd metil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml dietU-éterrel felvesszük, majd eldörzsöljük és a kivált 0,122 g terméket elkülönítjük. Ezt azután kombináljuk a második termékfrakcióval, majd a kapott keveréket 5 ml vízzel felvesszük. A vizes oldathoz 1,4 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatof: adunk, majd a kapott elegyet aktív szénnel kezeljük, 0,3 ml 50% víztartalmú hangyasawal pH 3-4-ig savanyítjuk. Ezt követően metil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 0,366 g mennyiségben a cím szerinti vegyület válik ki. UV-spektrum (etanol) X max 235 nm Ej = 411 e = 18 100 infl. 251 nm Ej = 361 e= 15 900 infl. 290 nm EÎ =174 (etanol, 0,1 n sósavoldat) X max 263—264 nm Ej = 429 e = 18 900 NMR-spektrum (DMSO): 1,11 (t, J=7Hz, OEt), 3,28- 3,35 és 3,37-3,51 (OEt), 3,83 (NOCH3), 3,80 (OCH2), 5,11 — 5,17 (6H), 5,68-5,73 és 5,77-5,82 (7H), 6,73 (tiazol 5- hidrogénatomja) és 9,51—9,6 (NHCO). 12. példa Szin-3-(l-metil-etoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav 1 g 3-(l-metil-etoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból kiindulva a 9. példában ismertetett módon járunk el a metilén-klorid eltávolításának és a víz beadagolásának lépéséig. Ezt követően 40 ml, nátriumkloridra nézve félig telített vizes oldatot adagolunk, majd az egészet metil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-5 IC 15 20 23 30 35 40 45 50 55 60 65 12
