185627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolil-ecetsav-tiolészterek előállítására
1 185 527 2 forraljuk, majd 4°-on hűtjük. Az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztva és 30°-on, 0,05 Torr nyomáson szárítva, fehér kristályok alakjában 39,5 g 4-(2*acetamido-etil)-tioszemikarbazidot kapunk. Olvadáspontja (Kofler-blokkban mérve) 171°. Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm-1): 3280,3180,1650,1560,1535,1360, 1280. A találmány szerinti vegyületeket a IX általános képletű vegyületek előállítására a következő módon alkalmazhatjuk. A) Alkalmazási példa Az 1. példa vegyületét a következő módon használjuk fel: 1,16 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5- oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-okién, E-alak, 35 ml dimetil-formamid, 1,67 g 5-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetil-tio]-2-metil-l ,3,4- tiadiazol-szin-izomer és 0,35 ml N,N-diizopropil-etilamin keverékét nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat 60°-on keverjük. A reakciókeveréket 140 ml etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot háromszor 70 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 25 ml metilén-kloridban oldjuk, hozzáadunk 5 g 0,06—0,2 mm részecskeméretű Merck-féle kovasavgélt, 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a száraz port 2 cm átmérőjű oszlopban lévő 35 g Merck-féle, 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélre visszük fel. Egymás után 100 ml 80:20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 250 ml 60:40 térfogatarányú 500 ml 40:60 térfogatarányú, 500 ml 20:80 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és végül 500 ml tiszta etil-acetáttal eluálunk és 60 ml-es frakciókat szedünk. A 17-26. frakciókat egyesítve és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, rózsaszínű hab alakjában 0,56 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamidoj-3-[2-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-vinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-szin-izomert kapunk. Infravörös spektrum (CHBr3): jellemző sávok (cm-1): 3380, 1800, 1725,1680,1515, 1490,1445,1045,935, 750. Proton-magmágneses rezonancia-spektrum (350 MHz, CDCI3, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 2,72 (s, 3H, -CH3); 3,28 és 4,08 (2d, J=18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J=4, 1H, H a 6-helyzetben); 6,16 (dd, J=4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,71 (s, 1H, H a tiazolban); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 7,07 (s, 1H, -N1II-C(C6Hs)3); 7,23 és 7,33 (2d, J = 16, -CH = CH-). 5,11 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-metoxiimino- 2-(2-tritüamino-4-tiazoliI)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l,3,4- tiadiazol-5-il-tio)-vinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo-[4,2,0]-2-oktén-szin-izomer, E-alak és 2,1 ml dimetilacetamid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés és —8°-on való hűtés közben 0,93 ml foszfortrikloridot adunk, majd a keverést -8°-on 1 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket 1 liter etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 250 ml félig telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és kétszer 250 ml félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A mara- 6 dékként kapott terméket 50 ml 40:60 térfogatarányú ciklohexán-etil-acetát-elegyben oldjuk, és az oldatot 5 cm átmérőjű oszlopban lévő 150 g 0,04-0,06 mm részecske méretű Merck-féle kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 3 liter fent említett elegye t 4 kPa nyomáson végezzük és 125 ml-es frakciókat szedünk. A 10—20. frakciókat egyesítve és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, száraz maradékként sárga hab alakjában 2,69 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-metoxiimino- 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l,3,4- tiadiazol-5-il-tio)-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]- 2-oktén-szin-izomer-E-aIakot kapunk. Infravörös spektrum (CHBr3): jellemző sávok (cm i): 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445,1045,940, 755. Proton-magmágneses rezonancia-spektruma (350 MHz, CDC13, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 és 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, —OCH3); 5,09 (d, J=4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,93 (dd, J=4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,75 (s, 1H, H tiazolban); 6,98 (s, 1H, -COOCH-); 7,0 (s, 1H, 1-NHC(C6H5)3); 7,22 (d, J=14, 1H, -C// = CHS-). 2,37 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-metoxiimino-2- (2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[2-(2-metil-l,3,4- tiadiazol-5-il-tio)-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2- oktén-szin-izomer-E-alak 30 ml hangyasav és 14 ml víz elegyével készült oldatát 15 percig 50°-on keverjük, majd lehűlni hagyjuk, 16 ml vízzel hígítjuk, és megszűrjük. A szüredéket 30°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk és a maradékot 50 ml etanolban háromszor felvesszük,és mindannyiszor újra bepároljuk. A kapott szilárd terméket 50°-on 35 ml etanolban 25 percig keverjük, szűréssel elválasztjuk és kétszer 20 ml dietil-éterre! mossuk. Szárítás után sárga por alakjában 1,18 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-vinü]-8-oxo-5-tia-J-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-szin-izomer-E- alakot kapunk. Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm *): 3400, 3200, 3100,2200, 1775, 1675, 1530,1045,940. Proton-magmágneses rezonancia-spektrum (350 MHz, DMSO d6, ô ppm-ként, J Hz-ként): 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 és 3,94 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, —OCH3); 5,21 (d, J=4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,80 (2d, J=4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,75 (s, 1H, H tiazolban); 7,12 és 7,17 (2d, J=16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 9,63 (d, J=9, 1H, -CONH-). A 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3- (2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-bicikio[4,2,0]-2-oktén-E-alakot a következő módon állítjuk elő: 54,3 g 2-(benzhidiiloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]-2-oktén-E-alak és 30,4 g p-toluol-szulfonsav-hidrát 1,4 liter acetonitrillel készült oldatát 35°-on 2 óra hosszat keverjük, majd 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 1 liter etilacetátban felvesszük, kétszer 500 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 500 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml dietil-éterrel eldörzsölve, világosbarna por alakjában 28,13 g 7-amino-2- (benzhidri!oxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo(4,2,0]-2-oktén-E-alakot kapunk. 5 10 15 23 25 30 35 40 45 EO í 5 60 05
