185627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolil-ecetsav-tiolészterek előállítására
1 185 627 2 P-f-értéke kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 85:15 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel futtatva 0,32. A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonilamino)-8-oxo-5 -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]-2-oktént a következő módon állítjuk elő: 180,56 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0] -2- (vagy 3-)-oktén (E és Z alakok keveréke) 1,4 liter metilén-kloriddal készült és -10°-on hűtött oldatához 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 55,22 g 85 %-os m-klór-perbenzoesav 600 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket 1,5 liter 5 %-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 1,5 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 300 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot 9,2 cm átmérőjű és 145 cm magas oszlopban lévő 3 kg 0,05—0,2 mm részecske méretű, Merck-féle kovasavgélen kromatografáljuk és egymás után 15 liter 80 :20 térfogatarányú, majd 32 liter 70 :30 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-eleggyel eluáljuk. A 27. és 28. frakciókat egyesítve és bepárolva, 5,56 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7- (terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxivinil)-5-tia-l -aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-Z-alakot kapunk. Infravörös spektruma (CHBr3): jellemző sávok (cm-1): 3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180,1050, 1010,730. Proton-magmágneses rezonancia-spektruma (350 MHz, CDC.I3, ő ppm-ként, J Hz-ként): 1,49 (s, 9H -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, —CH3); 3,36 és 4,04 (2d, J = 19, 2H, —SCH2—); 4,44 (d, J=4,5, 1H, H a 6-helyzetben); 5.73 (d, J=9, 1H, -CONH-); 5,81 (dd, J=4,5 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,42 (d, J=7, 1H, -CH = CH-OS02—); 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH-OS02-): 6,89 (s, 1H, —COOCH <); 7,77 (d, J=9, 2H, H tozil-ortohelyzetben). A 29-34. frakciókból 26 g Z és E-alak keveréket kapunk. Végül a 35—38. frakciókból 43 g E-alakban lévő terméket kapunk. Infravörös spektruma (CHBr3): jellemző sávok (cm-1): 3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180,1075, 935,745. Proton-magmágneses rezonancia-spektruma (350 MHz, CDC13, S ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 9H. (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 és 3,81 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,46 (d, J=4,5, 1H, H6); 5,73 (d, J=9, 1H, -CONH-); 5,8 (dd, J=9, és 4,5, 1H, H7); 6.83 (d, J = 13, 1H, -CH= CH-OS02 ); 6,83 (s, 1H, -COOCH C); 7,08 (d, J = 13, 1H, =C//-OS02-); 7.73 (d, J=9,2H, H tozil-orto-helyzetben). A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonilamino)-8 -oxo-3 -(2 -toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0] -2- (vagy 3-)-oktén E- és Z-alakjainak keverékét a következő módon állíthatjuk elő: 113,7 íj 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]-2-oktén-E-alak 1 liter tetraliidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 50 ml hangyasav 500 ml vízzel készült oldatát. A homogén oldatot 20 percig 20°-on keveijük, majd 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson térfogatának negyedére bepároljuk. A maradékként kapott koncentrátumot 2 liter etil-acetátban felvesszük, kétszer 500 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 500 ml vízzel és kétszer 500 ml telített nátri rm-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 20°-on 20 Torr nyomáson bepároljuk. Maradékként 112,4 g nyer-: terméket kapunk; ezt 250 ml piridinben feloldva 5°-on 57,2 tozilkloriddal reagáltatjuk. A reakciókeveréket 30 percig 5°-on, majd egy óra hosszat 20°-on tartjuk. Ezután 1 liter tört jég és víz keverékére öntjük, a vizes fázist elválasztjuk és az oldhatatlant 300 ml desztillált vízzel mossuk. A pépes terméket 200 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot kétszer 750 ml n sósavval, kétszer 750 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és négyszer 750 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. így barna hab alakjában lévő nyers termékként 121 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(tercbutou-karbonil-amino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia- 1-aza-biciklo [4,2,0]-2- (vagy -3)-oktén-E- és Z-alak keve éket kapunk. A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonilamino)-3-(2-dimetilaminovinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,3]-2- (és -3)-oktén-E- és -Z-alakok keverékét a következő módon állíthatjuk elő: 90,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-terc-butoxi-karboni -aminoJ-S-metil-S-oxo-S-tia-l-aza-biciklo^^.Oj^oktéit 400 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában 80°-on melegítjük, majd gyorsan hozzáadjuk 36,1 g bisz(dimetilamino)-terc-butoximetán 60 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készült 80°-ra melegített oldatát. A reakciókeveréket 5 percig 80°-on tartjuk, majd 3 liter etilacetetba öntjük. Hozzáadunk 1 liter desztillált vizet, a szerves fázist dekantáljuk, négyszer 1 liter desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és aktívszén jelen étében szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 30°-on, 20 "orr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, narancsszínű hab alakjában 101 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(tercbuto<i-karbonil-amino)-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5- tia-1 aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-E-alakot kapunk. Rf-értéke kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 53:50 térfogat arányú ciklohexán-etil-acetáttal futtatva 0,29. A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonilamin o)-3-metil-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo [4,2,0]-2-oktént a következő módon állíthatjuk elő. 188,6 g 7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-karboxi-3- meti-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén 2100 ml acetonitrillel készült oldatához 25° és 30° közötti hőmérsékleten 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 116,5 g difei il-diazometán 800 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakc;'"-.everéket 22°-on 16 óra hosszat keveijük, majd 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 2 liter etil-acetátban újra feloldjuk, az oldatot 700 ml 2 n sósavval, 700 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és 700 ml telített nátriumki orid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűréssel elválasztjuk és 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékét 600 ml forrásban levő etil-acetátban oldjuk, hozzáadunk 1 liter ciklohexánt, visszafolyatás közben főm Íjuk, majd lehűlni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, háromszor 250 ml dietil-éterrel mos a és szárítva, fehér kristályok alakjában 191 g 2- (benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-mc til-8-oxo-5-tia-l-aza-bicik!o[4,2,0]-2-oktént kapunk. Olvadáspontja 179°. Az ányalúgokat 500 ml-re bepá-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
