185616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szervetlen gyűrűt tartalmazó vegyületek előállítására
1 185 616 2 (NPC12)2NS0C1 - H. H. Baalmann, H. P. Velvis, J. C. van de Grampel, Rec. Trav. Chim. (Pays-Bas), 91, 935-941 (1972); (NPCl2)2NSOPh — J. B. van de Berg, B. de Ruiter, J. C. tan de Grampel, Z. Naturforsch., 31b, 1216-1218 (1976). Megvizsgáltuk a (NPAz2)2NSOF, (NPAz2)2NSOAz és (NPAz2)2NSOPh vegyületek farmakológiai hatását. Mindenekelőtt úgy találtuk, hogy az 1—3. példák szerinti vegyületek oldhatósága egyaránt 20 g/1 vagy ezt meghaladó érték, így ezek vizes oldatban igen alkalmasak injektálható készítmények előállítására. A vegyületek toxicitását svájci vagy DBA/2 egereken határoztuk meg. Az adagolást követő 5. és 6. napon bekövetkező elhullást az injektált dózis függvényében jegyeztük fel, és azt a letális dózist jelöltük 0-val, amely megfelel az ebből leszármaztatható maximális nem letális dózisnak. Az eredményeket nem befolyásolta az, hogy milyen egérfajon végeztük a vizsgálatokat. Úgy találtuk, — hogy a (NPAz2)2NSOF vegyidet 0 értékű letális dózisa 50 mg/kg, — hogy a (NPAz2)2NSOAz vegyidet 0 értékű letális dózisa 210 mg/kg, — hogy a (NPAz2)2NSOPh vegyület 0 értékű letális dózisa 250 mg/kg. Az alábbiakban néhány előállítási példában bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekké történő kialakítását. 1. előállítási példa--2. példa szerinti vegyület 50 mg Fiziológiás sóoldat q.s.p. 10 ml A vegyületet sóoldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot ampullákba töltjük. 2. előállítási példa Egy kapszula összetétele: 2. példa szerinti vegyület 200 mg Laktóz 50 mg Burgonya keményítő 50 mg Kristályos cellulóz 109 mg Magnézium-sztearát 1 mg 3. előállítási példa Egy 1000 mg-os granula összetétele: 3. példa szerinti vegyület ~ 100 mg Laktóz 550 mg Kukorica keményítő 330 mg Hidroxi-propil-celiulóz 20 mg Az alkotórészeket ismert eljárással granuláljuk. 4. előállítási példa Egy 1 g-os végbélkúp összetétele: 2. példa szerinti vegyület 500 mg Witepsol W-35 (gyártó: Dynamite Nobel Co.) 500 mg 5. előállítási példa Egy kenőcs összetétele: 1. példa szerinti vegyület 2,0 g Fehér vazelin 23,0 g Sztearilalkohol 22,0 g Propilén-glikol 12,0 g Nátrium-lauril-szulfát 1,5 g Etil-p-hidroxi-benzoát 0,025 g Propil-p-hidroxi-benzoát 0,015 g Tisztított víz q. s. p. 100 g Daganatellenes hatás A vegyületek daganatellenes hatását leukémia P 388 és leukémia L 1210 esetén DBA/2 egereken, melanoma B î 6 esetén pedig Black C 57 egereken vizsgáltuk. A vizsgálatokat vagy egyszeri, különböző dózisokban beadott injekciókkal végeztük el, melyeket a daganat átültetésétől függően a D + 1. napon adtunk be (D- vel a daganat átültetésének napját jelöltük), vagy pedig többszöri injektálással. A megfigyelések eredményeit az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. Ebben a táblázatban:- ILS (%) = 100, ahol T (napokban) a kezelt egerek átlagos túlélési idejét, C (napokban) a kontroll egerek átlagos túlélési idejét jelenti;- QnD a D +1 naptól számított minden n-edik napon beadott 1 injekciót jelöl, így ”3 injekció Q4D" jelentése: 1 injekció a D + l.mapon, 1 injekció a D + 5. napon és 1 injekció a D + 9. napon;- SOF = (NPAz2)2NSOF vegyület; ~ SOAz = (NPAz2)2NSOAZ vegyület; és- SOPh = (NPAz2)2NSOPh vegyület. 1. táblázat VEGYÜLET n a /-> a vT a t ÉS ANNAK DAGANAT ADAGOláSA (ip) DÓZIS ILS (%) L 1210 SOF : — 1 injekció D + 1 25 27 40 40 50 48 3 injekció Q3D 25 24 P 388 SOF 1 injekció D +1 10 20 25 44 50 98 3 injekció Q4D 10 51 25 118 L 1210 SOAz 1 injekció D +1 100 28 150 48 3 injekció Q3D 50 22 100 46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
