185616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szervetlen gyűrűt tartalmazó vegyületek előállítására
1 185 616 2 szilárd anyagokat, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 40 °C/0,1 Hgmm-en szublimáltatva 0,75 g (2,4 mmól) (NPCl2)2NSOF-t nyerünk ki tiszta formában, melynek olvadáspontja 37—38 °C. A kitermelés 61%. Elemanalízis: N (%) s (%) F(%) Cl (%) számított: 13,43 10,25 6,07 45,33 talált: 13,31 10,18 5,9 45,67 13,27 10,07 6,0 45,54 IR színkép (cm-1) a 400-1400 cm 1 tartományban 498w, 522m, 541vs, 615vs, 672m, 711s, 810s, 878m, 1198vs, 1233vs és 1364vs. ■ Példa az (NPCl2)2NSOPh kiindulási vegyidet előállítására 2,6 g (7,8 mmól) (NPC12)2N0C1 és: 80 ml benzolban feloldott 1,05 g (7,8 mmól) alumínium-klorid elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 48 órán át, majd szobahőmérsékletre való lehűtés után ráöntjük cc. sósav és tört jég 1 :7 térfogatarányú keverékére. A vizes fázist 2X25 ml benzollal extraháljuk, abenzolos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, CaCl2 fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A terméket n-pentánból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Az így kapott 4,9 g (NPCl2)2NSOPh 85%-os kitermelésnek felel meg. Elemanalízis: C(%) H (%) P(%) S(%) Cl (%) számított: 19,43 1,36 16,70 8,64 38,23 talált: 19,43 1,38 16,35 8,70 38,07 19,33 1,36 16,54 8,79 38,13 IR színkép (cm *): 470m, 535s, 555s, 602s, 615sh, 670m, 685m, 695m, 755s, 770m, 835s, 870 m, lOOOw; 1024w, llOOs, 1187vs br, 1240sh és 1272s. A találmány tárgyát képezik még uj, elsősorban daganatellenes hatású gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagaként legalább egy, fent ismertetett típusú vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket elsősorban parenterális úton adagolhatjuk. A parenterális úton adagolandó készítmények formái általában injektálható, különösen intraperitoneálisan és intravénásán injektálható készítmények, jóllehet másfajta készítmények (például pirulák) is használhatók. Minthogy a szóban forgó termékek vízben jól oldódnak, gyógyászati segédanyagként előnyösen vizes oldószert (például fiziológiás nátrium-klorid oldatot) használunk. Rosszabbul oldódó termékek esetén természetesen használhatunk a pH-értéket módosító puffereket, valamint emulgeálószerekkel kombinált nem vizes oldószereket is. Ilyen oldószerek például az észterek, alkoholok, poliolok és különböző olajok. Használhatunk továbbá szuszpenziókat is, különösen hidroxi-propil-cellulózok szuszpenzióit. Jóllehet a találmány szerinti eljárással elsősorban injektálható készítményeket állítunk elő, előállíthatok emésztőrendszeren át, nyelv alatt, orálisan vagy rektálisan adagolható készítmények is, amelyeket szilárd formában, például tablettákként, kapszulákként, granulákként, valamint végbélkúpokként, folyékony formában pedig cseppek és ampullák formájában készíthetünk ki. Az orális adagolásra szánt készítményeket ismert szilárd segédanyagokkal — például zselatinnal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, poli(alkilénglikollal) és karboxi-metil-cellulózzal — formulázzuk. Végbélkúpok esetén hordozóanyagként használhatunk poli(etiién-glikolt) és lanolint. A találmány szerinti készítmények helyileg is alkalmazhatók, különösen inert hordozóanyaggal [például vazelinnal, poli(etilén-glikollal) vagy más zsíros segédanyagokkal] készült és a bőrre alkalmas kenőcsök és gélek formájában. A készítményekben felhasználhatunk olyan szereket is, amelyek elősegítik a hatóanyag áthatolását a bőrön. A találmány szerinti készítmények általában tartalmazhatnak különböző adalékanyagokat is, például tartósítószereket, stabilizátorokat, nedvesítőszereket, ízesítőket és színezékeket. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók folyékony és szilárd daganatok, például leukémiák, melanómák, szarkómák és karcinómák kezelésére. A találmány szerinti vegyületek közül néhány — mint ezt a leukémia P 388-ra való hatást bemutató alábbi példák is illusztrálják — különösen hatékony leukémiái; kezelésében. A találmány tárgyát képezi még a szüárd vagy folyékony daganatok kezelésére szolgáló eljárás is. Eszerint úgy járunk el, hogy egy ilyen daganatban szenvedő betegnek kellő hatást biztosító mennyiségben legalább egy I általános képletű, előnyösen I' általános képletű vegyületet adunk be. A beadandó dózis természetesen minden esetben függ a kezelendő daganat típusától és a kezelt személy általános állapotától, és széles határok között változhat, de általában az injektálható készítmények, az orálisan adagolható készítmények, a végbélkúpok és a kenőcsök esetében napi 0,2 és 300 mg/kg, különösen 10 és 300 mgíkg között van. Az adagolás történhet napi egy vagy több alkalommal is, és ez a gyakoriság az egyes termékek mérgezőképessége szerint változhat. így injektálható és orálisan adagolható készítmények esetén az egyszeri dózis nagysága előnyösen 5 és 500 mg, előnyösebben 10 és 400 mg hatóanyag között van. Végbélkúpok esetében az egyszeri dózis 10 és 1000 mg, előnyösen 50 és 1000 mg között van. Ami a kenőcsöket illeti, azok koncentrációja előnyösen 1-20 súly %. Az alábbiakban bemutatjuk néhány találmány szerinti vegyület előállítását anélkül, hogy a példákkal az oltalmi kört korlátoznánk. 1. példa (NPAz2)2NSOF vegyület előállítása 48 mmól frissen desztillált aziridin 40 ml száraz etiléterrel készült oldatát 1 óra leforgása alatt és erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadagoljuk 3,0 mmól (NPC12)2NS0F 40 ml száraz dietiléterrel készült és —75 °C-ra lehűtött (folyékony nitrogén és aceton elegye) oldatához. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre melegedjék fel, majd további 17 órán át keveijük ezen a hőmérsékleten. Az oldatot dekantáljuk, majd a — nagyrészt polimer anyagból álló — maradékot 3X20 ml száraz dietiléterrel ext ah áljuk. Miután az anyalúgot és az extraktumokat egyesítettük, az oldószert vákuumban lehajtjuk. A nyersterméket 3X80 ml száraz dietiléterrel extraháljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
