185576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett L-prolin-származékok előállítására
1 185 576 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új N-acilezett L-prolin-származékok, valamint la általános képletű új dehidrohalogénezett formáik előállítására. Az I, illetve la általános képletben R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, X halogénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az I, illetve la általános képletű vegyületek értékes közbülső termékek az angiotenzin enzim működését gátló hatásuk alapján magas vérnyomást csökkentő IV általános képletű szubsztituált merkapto-acil-prolin-származékok előállításához; a képletben Rt és R2 a fent megadott, R3 hidrogénatom, kevés szénatomos alkiicsoport, feni!-(kevés szénatomos)-alkilcsoport, trifenil-(l—2 szénatomosj-alkilcsoport vagy R4— C — általános kép-II O letű csoport, és a csoportban R4 kevés szénatomos alkiicsoport, fenilcsoport vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkílcsoport. A IV általános képletű vegyületek szimmetrikus diszulfidot is alkothatnak. Az angiotenzin működését gátló hatású első ismert vegyület egy nonapeptid, azonban perorálisan hatástalan [Biochemistry 10, 4033 (1971)]. A találmány szerinti vegyületekben az R, és R2 szubsztituenseket viselő szénatomok — ha hidrogénatomtól eltérőek — asszimetriásak, így izomerek kialakulását teszik lehetővé. A találmány kiterjed az izomerek előállítására is. A prolin L-konfigurációjú. Az I, illetve la általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal sókat képezhetnek; a találmány kiterjed a sók előállítására is. A só például alkálifémsó, alkáliföldfémsó, ammóniumsó, diciklohexil-aminsó stb. lehet. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók, de a további feldolgozástól függően más sók is képezhetők. Az I, illetve la általános képletben bármely alkiicsoport 1—4 szénatomos, például metil-, etil-, propil-, izo-propil-, butil-, terc-butil-, izobutilcsoport. Az I, illetve la általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy II képletű L-prolint egy Illa általános képletű savszármazékkal — R,, R2 és X a fenti jelentésű — vagy reakcióképes származékával vagy egy Illb általános képletű dehidrohalogénezett származékával — Rí és R, a fenti — vagy reakcióképes származékával acilezünk. A Illa, illetve ülb általános képletű vegyület reakcióképes származéka elsősorban savhalogenidje, előnyösen savkloridja vagy savbromidja lehet, de egyéb reakcióképes származék is alkalmazható. Áz eljárást általában vizes-lúgos közegben, például alkálifém-hidroxid-oldatban, alkálifém-hidrogén-karbonát oldatban vagy alkálifém-karbonát oldatban alacsony hőmérsékleten, például 0 és 20 °C között, előnyösen 0 és 15 °C között valósíthatjuk meg. A reakcióelegy feldolgozását és a kívánt termék elkülönítését hagyományos módszerekkel végezhetjük, de adott esetben elkülönítés nélkül is átalakíthatjuk a IV általános képletű vegyületté. Ha Illa, illetve Iüb általános képletű szabad savat reagáltatunk, a savat megfelelő módon aktiváljuk, például kondenzálószer, így diciklohexil-karbodiimid hozzáadásával. A kapott I, illetve la általános képletű vegyület a farmakológiailag hatásos IV általános képletű vegyületté úgy alakítható, hogy egy R3’S— általános képletű szulfiddal reagáltatjuk; R3’ jelentése azonos R3 fenti jelentésével vagy kénatomot védő csoport. Utóbbi csoport a reakció végeztével eltávolítható. Az I, illetve la általános képletű sztereoizomerek előállítására a kiindulási vegyületek valamely sztereoizomerjét használhatjuk vagy egy kapott racém elegyet választhatunk szét sztereoizomerjeire, például kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással. A találmány szerinti eljárást a következő példákon keresztül — az oltalmi kör azokra való korlátozása nélkül — mutatjuk be. 1. példa 1-Metakriloil-L-prolin 4,16 g metakriloil-kloridot jeges-vizes hűtés és élénk keverés közben hozzáadunk 3,45 g L-prolin 100 ml víz és 12 g nátrium-karbonát elegyével készült oldatához. A hozzáadás után az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel extraháljuk. A vizes fázist n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk . A szerves fázist vákuumban szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 89—93 °C. 2. példa 1- (3-Bróm-propionil)-L-prolin 11,5 g L-prolint feloldunk 100 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatban és 0 °C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk még 25 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 17 g 3-bróm-propionil-kloridot. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, miközben összesen 6 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a pH-t 8 körüli értéken tartsuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot félretesszük, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonat szárítása és bepárlása után olajos maradékot kapunk, amely etilacetáttal eldörzsölve 4,8 g kristályos terméket eredményez; olvadáspontja 84—86 °C. 3. példa l-(3-Bróm-2-metil-propionil)-L-prolin 5,75 g L-prolinnak 50 ml n vizes nátrium-hidroxid oldattal készült oldatához 0 °C-on keverés közben 25 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 9,28 g 3-bróm-2- -metil-propionil-klorídot adunk. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, majd éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot félretesszük. Tömény sósavval való megsavanyítás után etilacetáttal extrahálunk. Az etilacetátos kivonat szárítása és bepárlása után a kapott olajos maradékot a szolubilizáláshoz elegendő mennyiségű petroléterrel eldörzsöljük. Éjszakán át hűtőszekrényben való állás után 2,3 g terméket kapunk, amely 64—69 °C-on olvad. 4. példa ]-Metakriloil-L-prolin 23,0 g (0,2 mól) L-prolint oldunk 100 ml vízben és jeges fürdőben keverjük. Három óra alatt cseppenként hozzáadjuk 19,6 ml (0,2 mól) metakriloil-klorid 25 ml metil-izobutil-ketonnal készült oldatát. Közben 2n nátrium-hidroxid-oldat egyidejű adagolásával a reakcióelegy pH-ját 7,0-en tartjuk. A lúg adagolását a savklorid adagolásának befejezése után még négy órán át folytatjuk. A reakcióelegy pH-ját tömény sósavval 5-re állítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
